5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif serotonin (5-HT1) agonisti ATC kodu: N02CC06

Etki Mekanizması:

Eletriptan, vasküler 5-HT1B ve nöronal 5-HT1D reseptörlerinin güçlü ve selektif (seçici) agonistidir. Eletriptan ayrıca 5-HT1F reseptörlerine kuvvetli afinite gösterir ki bu da anti-migren mekanizması ile bağlantılı olabilir. Eletriptanın insan rekombinant 5-HT1A, 5-HT2B, 5-HT1E ve 5- HT7 reseptörlerine orta derecede bir afinitesi vardır.

Hayvan çalışmalarında eletriptan, sumatriptan ile karşılaştırıldığında, koroner ve femoral damar yataklarına kıyasla karotise daha fazla seçicilik göstermektedir. Ayrıca eletriptanın, hayvanların dura mater’inde nörojenik inflamasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir. Eletriptanın hem intrakranyal kan damarlarını daraltma yeteneği, hem de nörojenik inflamasyon üzerindeki inhibitör etkisi, insanda anti-migren etkinliğine katkıda bulunabilir.

Klinik Araştırmalar Hakkında İleri Bilgiler:

Migrenin akut tedavisinde eletriptanın etkinliği, 20 ila 80 mg arasındaki dozlarda eletriptan kullanan 4000’in üzerinde hastayı içeren 10 plasebo kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, plaseboya kıyasla eletriptan ile tedavi edilen hastalardaki yanıt oranı, oral uygulamadan 30 dakika sonra anlamlı ölçüde daha yüksektir. 1. ve 2. saatlerde artan oranlarda etkinlik gözlenmektedir.

Baş ağrısında düzelme oral uygulamayı takiben 30 dakika gibi kısa bir sürede meydana gelmiştir.
Uygulamadan 2 saat sonra baş ağrısı yanıtı ( örneğin, orta veya ciddi derecedeki başağrısının hafif dereceye inmesi ya da tamamen geçmesi); 80 mg için %59-77, 40 mg için %54-65, 20 mg için %47-54 ve plasebo için %19-40 olmuştur.

Eletriptan, aynı zamanda migrene eşlik eden kusma, bulantı, fotofobi ve fonofobi gibi semptomların tedavisinde de etkilidir.

Eletriptana yanıt veren hastalarda nüks oranı düşüktür. Nüks oranı, dozla orantılı şekilde azalmıştır. Faz II/III erişkin çalışmalarında nüks görülen hasta oranı, plasebo, 20 mg, 40 mg ve 80 mg ile sırasıyla %35,5; %28,2; %23,2 ve %20,6’dır.

Eletriptanın nüks migren baş ağrısının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.

Eletriptan auralı veya aurasız migren tedavisinde ve menstrüel kaynaklı migren tedavisinde etkindir. Eletriptan aura fazında alınırsa, migren başağrısını önlediği gösterilmemiştir. Dolayısı ile eletriptan sadece migrenin baş ağrısı fazı sırasında alınmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Eletriptan oral uygulamayı takiben gastrointestinal kanaldan hızlı ve iyi bir şekilde (en az %81) emilir. Kadınlarda ve erkeklerde mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir. Ortalama Tmaks oral uygulamadan yaklaşık 1,5 saat sonra oluşur. Klinik doz aralığında (20-80 mg) lineer farmakokinetik gösterilmiştir.

Yüksek oranda yağ içeren yiyeceklerle beraber oral uygulamada, eletriptanın eğri altındaki alanı (EAA) ve Cmaks’ı %20-30 oranında artmıştır. Migren nöbeti sırasında oral uygulamayı takiben EAA yaklaşık %30 azalmış ve Tmaks 2,8 saate yükselmiştir.

Dağılım: IV uygulamayı takiben, eletriptanın dağılım hacmi 138 L’dir. Bu değer, dokulara dağılımı belirtir. Eletriptan proteinlere orta derecede bağlanır (yaklaşık %85).

Biyotransformasyon: In vitro çalışmalar, eletriptanın birincil olarak karaciğer sitokrom P-450 enzimi CYP3A4 ile metabolize olduğunu gösterir. Bu bulgu, selektif ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan eritromisin ve ketokonazol ile birlikte eletriptan uygulaması sonucunda eletriptanın plazma konsantrasyonunun artışı ile doğrulanmaktadır. Klinik çalışmalar CYP2D6 enziminin polimorfizmi ile ilgili hiçbir kanıt göstermese de in vitro çalışmalar, bu enzimin metabolizmada küçük bir etkisi olduğunu göstermektedir.

C14 ile işaretlenmiş eletriptan uygulamasını takiben plazma radyoaktivitesine belirgin bir şekilde iştirak eden, dolaşımda bulunan iki major metabolit tanımlanmıştır. N-oksidasyonu ile oluşan metabolit hayvan in vitro modellerinde hiçbir aktivite göstermemiştir. N-demetilasyon ile oluşan metabolit ise hayvan in vitro modellerinde eletriptana benzer aktivite göstermiştir. Plazmada üçüncü bir radyoaktivite alanı resmen tanımlanmamıştır, fakat bunun idrar ve feçesle atıldığı gözlemlenmiş olan hidrojenlenmiş metabolitlerin bir karışımından kaynaklanması muhtemeldir.
N-demetillenmiş aktif metabolitlerin plazma konsantrasyonları, ana ilacın yalnızca %10-20’si kadardır ve bu yüzden eletriptanın terapötik etkinliğine belirgin bir katkılarının olması beklenmemektedir.

Eliminasyon: Eletriptanın ortalama total plazma klerensi IV uygulamayı takiben 36 L/saat (plazma t 1/2 si yaklaşık 4 saat) dir. Oral uygulamayı takiben ortalama renal klerens, yaklaşık 3,9 L/saat’tir.
Non-renal klerens total klerensin yaklaşık %90’nı oluşturur. Bu da eletriptanın primer olarak metabolizma ile elimine edildiğini gösterir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum: 5-7 gün boyunca tekrarlanan dozlar (günde 3 defa 20 mg) sonucunda, eletriptanın farmakokinetiği lineer kalmış ve birikim tahmin edilebilmiştir. Daha yüksek (günde 3 defa 40 mg ve günde iki defa 80 mg ) çoklu dozlarda 7gün sonunda ilaç birikimi, tahmin edilenden fazla olmuştur (yaklaşık %40).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet: Klinik farmakolojik çalışmaların metaanalizleri ve klinik araştırma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizleri, cinsiyetin eletriptanın plazma konsantrasyonuna belirgin bir etkisi olmadığını gösterir.

Yaşlılar (65 yaş üstü): Yaşlılar (65-93) ve daha genç yetişkinler arasında, istatistiksel olarak belirgin olmayan bir klerens azalması (%16), istatistiksel olarak belirgin bir yarılanma ömrü artışına (4,4 saatten 5,7 saate) eşlik etmektedir.

Adolesanlar (12-17 yaş): Ataklar arasında doz uygulanan adolesan migren hastalarında, eletriptanın (40-80 mg) farmakokinetiği sağlıklı yetişkinlerdekine benzemektedir.

Çocuklar (6-11 yaş): Eletriptanın klerensi çocuklarda adolesanlara göre değişmez. Ama çocuklarda dağılma hacmi daha az olduğu için, aynı doz ile yetişkinlerde beklenenden daha yüksek plazma seviyeleri görülür.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan vakalarda (Child-Pugh A ve B) istatistiksel olarak belirgin bir EAA (%34) ve yarılanma ömrü artışı görülmüştür. Cmaks’da az bir yükselme (%18) vardır. Yararlanımdaki bu küçük değişim, klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmez.

Böbrek yetmezliği: Hafif (kreatinin klerensi 61-89 ml/dak.), orta (kreatinin klerensi 31-60 ml/dak.) ve şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) renal bozukluğu olan vakalarda, eletriptanın farmakokinetiği ve plazma proteinlerine bağlanmasında istatistiksel olarak anlamlı hiçbir değişiklik görülmemiştir. Bu grup hastalarda kan basıncındaki yükselmeler gözlemlenmiştir (Bkz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emniyet farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite ve üreme toksisitesi konvansiyonel çalışmalarına dayanarak oluşturulan klinik öncesi bilgiler, insanlar için bir tehlike göstermemektedir.