5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Selektif immünosupresif ajan ATC kodu: L04AB02

Infliksimab, tümör nekroz faktör alfa’nın (TNFa) hem çözünebilen, hem de transmembranöz formlarına yüksek afinite ile bağlanan, ama lenfotoksin a’ya (TNFP) bağlanmayan bir kimerik insan-mürin monoklonal antikorudur. Çok sayıda in-vitro incelemede infliksimabın TNF-a’nın fonksiyonel aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir. Infliksimab, yapısal insan TNFa ekspresyonu sonucunda poliartrit gelişen transgenik farelerde hastalığı engeller; hastalığın ortaya çıkmasından sonra uygulandığında, erozyonlu eklemlerin iyileşmesini sağlar. In vivo olarak infliksimab, insan TNFa’sı ile stabil kompleksler oluşturur; bu süreç TNFa’da biyoaktivite kaybıyla paralel gider.

Romatoid artritli hastaların eklemlerinde TNFa konsantrasyonlarının yükseldiği ve bunun hastalık aktivitesindeki artış ile korele olduğu bulunmuştur. Romatoid artritte infliksimab ile tedavi, inflamatuvar hücrelerin eklemdeki inflamasyonlu bölgelere infiltrasyonunu azaltmasının yanısıra hücresel adezyon, kimyasal çekim ve doku degradasyonu olaylarında aracılık eden moleküllerin ekspresyonunu da azaltmıştır. Infliksimab tedavisinden sonra, hastalardaki serum interlökin 6 (IL-6) ve C reaktif protein (CRP) düzeylerinde bazal döneme göre düşüş ve hemoglobin düzeyleri düşük olan romatoid artrit hastalarının hemoglobin düzeylerinde bazal döneme göre artış görülmüştür. Ayrıca periferik kandaki lenfositlerde, tedavi edilmemiş hastaların hücrelerine kıyasla gerek sayı anlamında gerekse in vitro mitojenik stimülasyona karşı proliferatif yanıt olarak belirgin düşüşler görülmemiştir. Psöriyazis hastalarında, infliksimab tedavisi epidermal inflamasyonda azalma ve psöriyatik plaklarda keratinosit farklılaşmasının normale dönmesi ile sonuçlanmıştır. Psöriyatik artritte, REMICADE ile kısa süreli tedavi, sinovyum ve psöriyatik derideki T-hücre sayısı ve kan damarlarını azaltmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

1, 3, 5, 10 ve 20 mg/kg’lık tek doz infliksimab infüzyonları ile maksimum serum konsantrasyonu (Cmax) ve konsantrasyon-zaman eğri altında kalan alanında (AUC), dozla orantılı artışlar elde edilmiştir. Kararlı durumdaki dağılım hacmi (medyan Vd, 3 ilâ 4.1 L), uygulanan doza bağlı değildir ve infliksimabın esas olarak vasküler kompartman içinde dağıldığını göstermektedir. Farmakokinetik parametrelerde zamana bağlı herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. İnfliksimabın eliminasyon yolları belirlenmemiş; idrarda değişmeden atılan infliksimaba rastlanmamıştır. Romatoid artritli hastalarda, dağılım hacmi ve klerensin, yaş ve ağırlığa bağlı olarak değişmediği gözlenmiştir. Yaşlı hastalarda ya da böbrek veya karaciğer bozukluğu olanlarda infliksimabın farmakokinetiği incelenmemiştir.

3, 5 ya da 10 mg/kg’lık tek dozlarda Cmax için medyan farmakokinetik değerler sırasıyla 77, 118 ve 277 mikrogram/ml dir. Bu dozlardaki medyan terminal yarılanma ömrü 8 ile 9.5 gün arasında değişmektedir. Crohn hastalığı için önerilen 5 mg/kg’lık tek dozda ve sekiz haftada bir 3 mg/kg ya da 10 mg/kg şeklindeki romatoid artrit idame dozlarında, hastaların büyük kısmında infliksimab, en az 8 hafta süre ile serumda belirlenebilir düzeylerde kalmaktadır.

Infliksimabın tekrarlayan uygulamaları sırasında (fistülizan Crohn hastalığında 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg; romatoid artritte 4 ya da 8 haftalık aralarla 3 ya da 10 mg/kg ) ikinci dozdan sonra serum infliksimab seviyesinde hafif bir yükselme olmuş; fakat diğer uygulamalarda klinik olarak belirgin bir yükselme gözlenmemiştir. Fistülizan Crohn hastalığı olanların büyük çoğunluğunda infliksimab, serumda 12 hafta boyunca (sınırlar 4-28 hafta) belirlenebilir düzeydedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Infliksimab, insan ve şempanzeler dışındaki diğer türlerden elde edilen TNF a ile çapraz reaksiyona girmez. Bu nedenle infliksimab ile ilgili konvansiyonel preklinik veriler sınırlıdır. Fareye ait TNF a’nın fonksiyonel aktivitesini selektif olarak inhibe eden bir analog antikorun kullanıldığı, farelerde yapılan bir gelişimsel toksisite çalışmasında; doğumla ilgili toksisite, embriyotoksisite veya teratojenite belirtisine rastlanmamıştır. Fertilite ve genel reprodüktif fonksiyon çalışmasında, aynı analog antikorun uygulanması ile hamile fare sayısında azalma gözlenmiştir. Bu bulgunun erkekler ve / veya dişiler üzerine olan etkiden kaynaklanıp kaynaklanmadığı bilinmemektedir. Farelerde yapılan 6 aylık doz toksisite çalışmasında, fare TNF a’sına karşı aynı analog antikorun kullanılması ile, tedavi edilen bazı farelerin lens kapsüllerinde kristalin çökmesi gözlenmiştir. Bu bulgunun insanlar için önemi bilinmemektedir. Ek olarak, klinik veya pazarlama sonrası raporlarda, lens anormalliklerine bağlı (kristalin çökmesi dahil) herhangi bir yan etki bildirilmemiştir.

Infliksimabın karsinojenik potansiyeli olup olmadığı uzun dönem çalışmalarla değerlendirilmemiştir.

TNF a’sı olmayan fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, tümör oluşumunu başlattığı ve /veya ilerlettiği bilinen maddeler ile karşılaştırıldığında, tümör artışı olmadığı gözlenmiştir.