Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Çok sayıda ilacın repaglinid metabolizmasını etkilediği bilindiğinden olası etkileşimler doktor tarafından dikkate alınmalıdır.

İn vitro veriler repaglinidin başlıca CYP2C8 ve aynı zamanda CYP3A4 ile de metabolize edildiğini göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerle yapılan klinik veriler repaglinid metabolizmasında CYP3A4’ün minor rolü ile birlikte CYP2C8’in önemli bir enzim olduğunu desteklemektedir. CYP2C8 inhibe olursa CYP3A4 relatif katkısı artabilir. Sonuç olarak sitokrom P-450 emzimi ile inhibe olan veya indüklenen ilaçlar repaglinidin metabolizmasını ve repaglinid klerensini etkileyebilir. Repaglinidin CYP2C8 ve 3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığı durumlarda özel anlamlar alınmalıdır.

İn vitro veriler temel alındığında repaglinidin aktif hepatik alımı için substrat olduğu görülmektedir (Organik anyon taşıyıcı proteini). OATP1B1’i inhibe eden ilaçların repaglinidin plazma konsantrasyonunu arttırma potansiyelleri vardır.

Aşağıda sıralanan maddeler repaglinidin hipoglisemik etkisini arttırabilir ve/veya uzatabilir:

Gemfibrozil, klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, diğer antidiyabetik ajanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), selektif olmayan beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, steroid olmayna antiinflamatuvar ilaçlar, okreotide, alkol ve anabolik steroidler.

Sağlıklı gönüllülerde repaglinidin CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil (gün 2 defa 600 mg) ile beraber kullanılması, eğri altında kalan alanı (EAA) 8.1 kat ve Cmaks’ı 2.4 kat artırmaktadır. Gemfibrozil nedeniyle, repaglinidin yarılanma ömrü 1.3 saatten 3.7 saate uzamakta ve 7. saatteki plazma konsantrasyonu 28.6 kat artmaktadır. Gemfibrozil ile repaglinidin beraber kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3)

Orta seviye CYP3A4 inhibitorü olan trimetoprim (günde 2 defa 160 mg) ile birlikte repaglinidin (tek doz 0.25 mg) birlikte kullanımı kan glukoz seviyelerini istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte repaglinidin EAA (1.6 kat), Cmaks (1.4 kat) ve tı/2 (1.2 kat)’sini arttırmıştır. Repaglinidin subterapötik dozlarında farmakodinamik etkisinin olmadığı gözlenmiştir. Repaglinidin 0.25 mg ve trimetoprimin 320 mg dozundan daha yüksek dozlarda bu iki ilacın kombinasyonun güvenirlik profili belirlenemediğinden bu iki ilacın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte kullanmaları gerektiğinde kan glukoz seviyeleri dikkatli bir şekilde izlenmeli ve yakından klinik gözlem yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ve aynı zamanda CYP2C8 inhibitörü olan rifampisin repaglinid metabolizmasını hem indükler hem de inhibe eder. Yedi günlük rifampisin tedavisini takiben repaglinid ile birlikte kullanımını takiben 7. günde repaglinidin eğri altında kalan alanı (EAA) %50 azalmıştır (indükleyici ve inhibitörün birlikte etkisi). Rifampisinin en son dozundan 24 saat sonra repaglinid verildiğinde repaglinidin eğri altında kalan alanı (EAA) %80 azaldığı görülmüştür (indükleyicinin tek başına etkisi). Rifampisin ve repaglinid birlikte kullanıldığında, repaglinidin dozunun ayarlanması gerekebilir. Doz ayarlaması gerektiğinde kan glukoz konsantrasyonları dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John’s otu’da benzer etki yaratabilir.

CYP3A4’ün potent protipi ve rekabetçi inhibitörü olan ketokonazol’ün repaglinidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. 200 mg ketokonazol’ün repaglinid ile beraber uygulanması eğri altında kalan alanı (EAA) %15 ve Cmaks’ı %16 artırmıştır. 100 mg itrakonazol’ün repaglinid ile beraber kullanılması da sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve eğri altında kalan alan (EAA) %40 artırdığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde glukoz seviyeleri üzerinde anlamlı etki görülmemiştir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan etkileşim çalışmasında, CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisinin 250 mg’ı ile beraber uygulandığında, repaglinidin eğri altında kalan alanı (EAA) ortalama serum insülin artışının %51 ve maksimum konsantrasyonun %61 arttığı gözlenmiştir. Bu etkileşimin mekanizması tam olarak açık değildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, repaglinid (tek doz 0.25 mg) ve siklosporinin (100 mg tekrarlı doz) birlikte kullanıldığında, repaglinidin EAA ve Cmaks’ı sırasıyla 2.5 kat ve 1.8 kat artmıştır. Repaglinidin 0.25 mg dozunundan daha yüksek dozlarda etkileşim tespit edilemediğinden siklosporin ve repaglinidin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte kullanılması durumunda klinik ve kan glukoz seviyesinin dikkatli bir şekilde izlenmelidir (Bkz bölüm 4.4).

Beta blokör ajanlar ile hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilmektedir.

Repaglinidin CYP3A4 enzim sistemi ile metabolize edilen simetidin, nifedipin ve östrojen gibi ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda, bu ilaçları çoklu doz alan sağlıklı gönüllülerde repaglinidin emilim ve atılmasını anlamlı olarak değiştirmemektedir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir etkileşim çalışmasında, simvastatinin repaglinid kullanımını değiştirmediği görülmüştür. Bununla birlikte ortalama Cmaks değerleri yüksek bir değişkenlikle %25 artmıştır (%95 CI 0.95-1.68). Bu bulgu klinik olarak açıklanamamaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde kullanıldığında, repaglinidin digoksin, teofilin veya varfarinin kararlı durum konsantrasyonlarındaki farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Bu nedenle, repaglinid uygulaması sırasında bu bileşiklerin doz ayarlaması gerkememektedir. Aşağıdaki maddeler ise repaglinidin hipoglisemik etkisini azaltabilirler;

Oral kontraseptifler, tiyazidler, kortikosteroidler, danazol, tiroid hormonları ve semptomatik ajanlar.

Yukarıda belirtilen ilaçların uygulanması veya kesilmesi sırasında repaglinid tedavisi alan hastalar glisemik kontroldeki değişiklikler yönünden yakın bir gözlem altında tutulmalıdır.

Repaglinid kendisi gibi başlıca safra ile atılan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, herhangi bir potansiyel etkileşim olabileceği beklenmelidir

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışmalarına dair bir veri bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon: