Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Birtakım ilaçların repaglinid metabolizmasıyla etkileştiği bilindiğinden, bazı olası etkileşimler doktor tarafından dikkate alınmalıdır.

İn vitro veriler repaglinid’in esas olarak CYP2C8, ancak CYP3A4 ile de metabolize olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerdeki klinik veriler CYP2C8’in repaglinid metabolizmasınakatılan en önemli enzim olduğunu, CYP3A4’ün minör rol oynadığını desteklemektedir, ancak

CYP2C8 inhibe edilirse CYP3A4’ün rölatif katkısı artabilmektedir. Bu nedenle, repaglinid’in metabolizması ve atılımı, sitokrom P-450 enzimlerini inhibisyon veya indüksiyon yoluylaetkileyen ilaçlarla değişebilir. Repaglinid ile birlikte CYP2C8 ve 3A4 inhibitörlerininuygulanması özel dikkat gerektirir.

İn vitro verilere göre repaglinid, aktif hepatik alımın (organik anyon transport proteini OATP1B1) bir substratı olarak görünmektedir. OATPlBl’i inhibe eden ilaçlar, siklosporin ilegösterildiği üzere, repaglinid’in plazma konsantrasyonlarını artırma potansiyeline sahip olabilirler(aşağıya bakınız).

Aşağıda sıralanan maddeler repaglinid’in hipoglisemik etkisini artırabilir ve/veya uzatabilir: Gemfıbrozil, klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, siklosporin, diğer antidiyabetikajanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), selektif olmayan beta blokörler, anjiyotensindönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar(NSAİİ), oktreotid, alkol ve anabolik steroidler.

Sağlıklı gönüllülerde, repaglinid’in (tek doz 0.25 mg) CYP2C8 inhibitörü olan gemfıbrozil (günde iki kez 600 mg) ile beraber kullanılması repaglinid’in eğri altında kalan alanını (EAA) 8.1kat ve Cmaks’ı 2.4 kat artırmaktadır. Gemfıbrozil nedeniyle, repaglinid’in yarılanma ömrü 1.3 ila3.7 saate kadar uzamakta ve 7. saatteki plazma konsantrasyonu 28.6 kat artmaktadır. Bununsonucunda repaglinid’in kan glukozu düşürücü etkisi uzamakta ve artmaktadır.

Gemfıbrozil ile repaglinid’in beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Orta derecede CYP2C8 inhibitörü olan trimetoprimin (günde iki kez 160 mg) ile repaglinid’in (tek doz 0.25 mg.) beraber kullanılması repaglinid’in eğri altında kalan alanını (EAA), Cmaks vetı/2’sini (sırasıyla 1.6 kat, 1.4 kat ve 1.2 kat) kan glukozu seviyeleri üzerinde istatistiksel açıdananlamlı etkileri olmayacak oranda artırmaktadır. Bu farmakodinamik etkisizlik repaglinid’in sub-terapötik dozunda gözlenmiştir. Bu kombinasyonun güvenlilik profili, repaglinid için 0.25 mg vetrimetoprim için 320 mg üstündeki dozlarla tespit edilmediğinden, trimetoprim ile repaglinid’inberaber kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer birlikte kullanımı gerekli ise, hastanın kliniğiyakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir (Bkz. bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 ve aynı zamanda CYP2C8’in potent bir indükleyicisi olan rifampisin, repaglinid’in metabolizmasında hem indükleyici hem de inhibitör rolü oynamaktadır. Yedi günlük rifampisintedavisini (600 mg) takiben, yedinci gün repaglinid’in birlikte uygulanması (4 mg tek doz)EAA’nın %50 azalmasıyla (kombine indüksiyon ve inhibisyon etkisi) sonuçlanmıştır.

Repaglinid son rifampisin dozundan 24 saat sonra verildiğinde ise repaglinid EAA’nında %80’lik bir azalma (sadece indüksiyon etkisi) gözlenmiştir. Repaglinid ve rifampisinin birliktekullanımının bu nedenle, kan glukozu değerlerinin dikkatle monitorize edilerek repagliniddozunun, rifampisin tedavisinin başlanmasıyla (akut inhibisyon), rifampisin tedavisineeklenmesiyle (inhibisyon ve indüksiyon karışımı), tedaviye son verilmesiyle (sadece indüksiyon)ayarlanması ve bu doza rifampisin tedavisinin kesilmesini takiben, rifampisinin indüksiyonetkisinin sona ereceği 2 hafta boyunca devam edilmesi gereklidir.

Diğer indüktörler olan fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John’s Wort (Sarı Kantaron)’in benzer etkileri olacağı göz ardı edilmemelidir.

CYP3A4’ün potent bir inhibitörü olan ketokonazol’ün repaglinid’in farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. 200 mg ketokonazol’ün repaglinid ile beraberuygulanması repaglinid’in eğri altında kalan alanı (EAA) ve Cmaks’ını 1.2 kat artırmış, birlikteuygulandığında (4 mg tek doz repaglinid) kan glukoz konsantrasyon profilleri %8’den daha azdeğişmiştir. CYP3A4 inhibitörü 100 mg itrakonazol’ün, repaglinid ile beraber kullanılması dasağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve eğri altında kalan alanı (EAA) 1.4 kat artırdığı görülmüştür.Sağlıklı gönüllülerde glukoz seviyeleri üzerinde anlamlı etki görülmemiştir. Sağlıklı gönüllülerüzerinde yapılan bir etkileşim çalışmasında, CYP3A4’ün potent inhibitörü olan klaritromisinin250 mg’ı beraber uygulandığında, repaglinid’in eğri altında kalan alanın (EAA) 1.4 kat veCmaks’ın 1.7 kat arttığı, artan eğri altında kalan alanda (EAA) ortalama serum insülin artışının1.5 kat ve maksimum konsantrasyonun 1.6 kat arttığı gözlenmiştir. Bu etkileşimin tammekanizması açık değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, repaglinid (tek doz 0.25 mg) ve siklosporinin (100 mg tekrarlayan dozlarla) birlikte uygulanması, repaglinid’in EAA ve Cmaks’ını sırasıyla2.5 katve 1.8 kat artırmıştır. 0.25 mg’dan daha yüksek dozlardaki etkileşim belirlenmediğinden,siklosporinin repaglinid ile beraber kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer birlikte kullanımı gerekliise, hastanın kliniği yakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir (Bkz. bölüm 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Beta blokör ajanlar hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilmektedir.

Simetidin, nifedipin, östrojen ve simvastatin gibi CYP3A4 substratı olan ilaçların repaglinid tedavisiyle birlikte kullanılması repaglinid’in farmakokinetik parametrelerinde anlamlı birdeğişikliğe sebep olmaz.

Repaglinid’in, kararlı durum konsantrasyonlarında sağlıklı gönüllülere uygulandığında, digoksin, teofılin veya varfarin’in farmakokinetik özeliklerine klinik olarak bir etkisi bulunmamaktadır. Bunedenle, repaglinid uygulaması sırasında bu bileşiklerde doz ayarlaması gerekmemektedir.

Aşağıdaki maddeler ise repaglinid’in hipoglisemik etkisini azaltabilirler:

Oral kontraseptifler, rifampisin, barbitüratlar, karbamazepin, tiyazidler, kortikosteroidler, danazol, tiroid hormonları ve sempatomimetik ajanlar.

Yukarıda belirtilen ilaçların uygulanması veya kesilmesi süreçlerinde repaglinid tedavisi almakta olan hastalar glisemik kontroldeki değişiklikler yönünden yakın bir gözlem altında tutulmalıdır.Repaglinid kendisi gibi başlıca safra ile atılan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, herhangi birpotansiyel etkileşim olabileceği beklenmelidir.