Zidovudin başlıca hepatik konjugasyon ile aktif olmayan glukoronid metabolitlerine dönüşerek elimine edilir. Özellikle glukoronidasyon ile başlıca hepatik metabolizma ile elimine edilen aktif maddeler zidovudinin metabolizmasını önleme potansiyeline sahiptir.

Lamivudin: Lamivudin ile uygulandığında zidovudin Cmaks değerinde az bir artış (%28) gözlenmiştir, bununla beraber toplam maruz kalma (AUC) anlamlı derecede değişmez. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur.

Fenitoin: Fenitoin kan düzeyleri Retrovir alan bazı hastalarda düşük, bir hastada yüksek bulunmuştur. Bu gözlemler her iki ilacı alan hastalarda fenitoin düzeylerinin izlenmesi gerektiğini.düşündürmektedir.

Probenesid: Kısıtlı veriler probenesidin glukoronidasyonu azaltarak zidovudinin ortalama yarılanma-ömrünü ve AUC değerini artırdığını göstermiştir. Probenesid varlığında glukoronid renal atılımı (ve olasılıkla zidovudinin kendisi) azalır.

Ribavirin:Nükleosit analogu ribavirin zidovudinin antiviral etkisini in vitro olarak antagonize eder ve bu nedenle bu etkin maddenin birlikte kullanımından kaçınmalıdır.

Rifampisin: Kısıtlı bilgiler zidovudin ve rifampisinin birlikte uygulanmasının zidovudin AUC değerini %48±%34 azalttığını göstermektedir. Bunun klinik önemi bilinmemektedir.

Stavudin: Bu iki ilaç birlikte kullanıldığında Zidovudin stavudinin hücre içi fosforilizasyonunu önleyebilir. Bu bakımdan stavudin ile zidovudin kombinasyonda kullanılmamalıdır.

Diğer: Aspirin, kodein, morfin, metadon, indometazin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, simetidin, klofibrat, dapson ve isoprinosin dahil fakat bunlarla sınırlı olmamak üzere diğer etkin maddeler glukoronidasyonu yarışmalı olarak inhibe ederek veya hepatik mikrozomal metabolizmayı inhibe ederek zidovudin metabolizmasını değiştirebilir. Retrovir ile birlikte bu gibi ilaçları kullanmadan önce, özellikle de kronik tedavi için, olası ilaç etkileşmesine karşı dikkatle düşünülmelidir. Potansiyel olarak nefrotoksik veya miyelosupresif ilaçlarla (ör: sistemik pentamidin, dapson, pirimetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir, interferon, vinkristin, vinblastin ve doksorubisin) birlikte tedavi , özellikle akut tedavi, Retrovir'e karşı gelişen advers reaksiyon riskini artırabilir. Eğer bu ilaçlardan herhangi biri ile birlikte tedavi gerekli ise böbrek fonksiyonlarının ve hematolojik parametrelerin izlenmesine daha fazla dikkat gösterilmelidir. Eğer gerekirse, bir veya daha fazla ilacın dozu azaltılmalıdır. Nükleosid analoğu olan ribavirin, in vitro olarak zidovudinin antiviral aktivitesini antagonize eder. Bu nedenle bu iki ilacın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Retrovir alan hastaların bazılarında fırsatçı enfeksiyonların görülmesinin devam edebileceğinden dolayı profilaktik antimikrobiyel tedavisinin birlikte kullanımı düşünülmelidir. Bu gibi profilaksi ko-trimoksazolü, aerosol pentamidini, primetamini ve asikloviri içerir. Oral Retrovir klinik çalışmalardan elde edilen kısıtlı veriler bu ilaçlarla Retrovir'e advers reaksiyon riskinin anlamlı ölçüde arttığını göstermemektedir.