5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupresif ajanlar ATC kodu: L04AA13.

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifıye edici bir antiromatizmal ilaçtır. Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık transplantasyon modellerinde temel olarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidin

immünomodülatuvar/immünosupresif özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki gösterir ve antienflamatuvar özellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalıkmodellerinde en iyi etkiyi hastalık ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir.Leflunomid, in vivo olarak hızla ve hemen hemen tamama yakın olarak A771726’yametabolize olur; bu da, in vitro olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğudüşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit

Leflunomidin romatoid artrit tedavisindeki etkililiği dört kontrollü çalışmada gösterilmiştir (biri faz II ve üçü faz III).

Üç plasebo kontrollü çalışmanın tümünde, en az 10 mg günlük dozdaki leflunomidin (YU203 araştırmasında 10-25 mg, MN301 ve US301 araştırmalarında 20 mg) romatoid artritin belirtive semptomlarını azaltmada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde üstünolduğu görülmüştür. MN302 araştırmasında, leflunomid metotreksattan anlamlı ölçüde dahaaz etkili bulunmuştur. Leflunomid tedavisinin etkisi birinci ayda belirgin hale gelmiş, 3-6ayda stabilize olmuş ve tedavinin seyri boyunca sürmüştür.

Randomize, çift kör, paralel gruplu bir non-inferiorite çalışmasında, leflunomidin 20 mg idame dozu ile elde edilen etkinlik verileri daha tatminkar olmakla birlikte, günlük 10 mg’lıkidame dozu ile güvenlilik sonuçlan daha uygundur.

Pediyatrik hastalar

Leflunomid, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışmada poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid artritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) denenmiştir. On altı haftalıktedaviden sonra, juvenil romatoid artritte yanıt oranlanndaki farklılık, istatistik olarak anlamlıderecede metotreksat lehine idi (İyileşmenin tanımı (Defınition of Improvement; DOI) >%30(p= 0.02). Yanıt verenlerde, bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur (Bkz. Bölüm 4.2).Leflunomid ve metotreksatın advers olay paternleri benzer gibi görünmektedir, fakat dahahafif hastalarda kullanılan doz nispeten daha düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (Bkz.Bölüm 5.2). Bu veriler efektif ve güvenli doz önerilmesi için yeterli değildir.

Psöriyatik artrit

Leflunomidin etkinliği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriyatik artritli, 20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır.

Leflunomid 20 mg/gün, psöriyatik artritli hastalarda, artrit belirtilerini azaltmada plaseboya kıyasla anlamlı derecede üstün bulundu. Leflunomidin fonksiyonları iyileştirme ve ciltlezyonlarım azaltma etkisi orta derecedeydi.

Pazarlama Sonrası Çalışmalar

Randomize bir çalışmada, başlangıçtaki üç günlük çift kör dönemde, iki paralel grupta ya 20 mg ya da 100 mg leflunomid alan, DMARD tedavisi geçmişi olmayan erken romatoid artritlihastalarda (n= 121) klinik etkinlik yanıt oranı değerlendirilmiştir. Yükleme dozu rejimininkullanıldığı popülasyonda, herhangi bir genel yarar artışı gözlenmemiştir. Her iki tedavigrubundan elde edilen güvenlik verileri, bilinen leflunomid güvenlik profili ile uyumludur;fakat gastrointestinal advers olay ve karaciğer enzim artışı insidansı, 100 mg’lık leflunomidyükleme dozu alan hastalarda daha yüksek olma eğilimine sahiptir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla aktif metaboliti olan A771726’ya dönüşür. Üç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli ¹⁴C-leflunomid ile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomidsaptanamamıştır. Bununla birlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerindeolmak üzere değişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek olarak saptanmıştır. Plazmada saptanantek radyo-işaretli metabolit A771726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarak REUMİL’in bütünin vivo aktivitesinden sorumludur.

Emilim:

¹⁴C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95’inin absorbe edildiğini göstermiştir. A771726’nm doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması içingeçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saatarasında elde edilir. Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorbsiyon derecesikarşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726’nm çok uzunyarılanma ömrüne (yaklaşık 2 hafta) bağlı olarak, A771726’nm sabit durum düzeylerine hızlaulaşılmasını kolaylaştırmak amacıyla klinik araştırmalarda 3 gün süreyle 100 mg’lık biryükleme dozu kullanılmıştır. Yükleme dozu uygulamaksızın sabit durum plazmakonsantrasyonlarının elde edilmesinin yaklaşık 2 aylık dozajı gerektireceği tahminedilmektedir. 20 mg/günlük doz düzeyinde sabit durumdaki ortalama plazma A771726konsantrasyonu yaklaşık 35pg/ml’dir. Sabit durumda plazma düzeyleri tek doza kıyaslayaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

Dağılım:

İnsan plazmasında A771726 yüksek oranda proteine (albümin) bağlanır. A771726’nm bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık %0.62’dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726’nmbağlanması doğrusaldır. A771726 bağlanmasının romatoid artriti ya da kronik böbrekyetmezliği olan hastaların plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür.A771726’nm büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçlarınyerine geçmesine yol açabilmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak anlamlıkonsantrayonlarda varfarin ile yapılan in vitro plazma proteine bağlanma etkileşimaraştırmalarında bir etkileşim gösterilmemiştir. Benzer araştırmalarda, ibuprofen vediklofenakın A771726’nm yerine geçemediği gösterilmiştir. Buna karşın, tolbutamidvarlığında A771726’nm bağlanmamış fraksiyonu 2-3 kat artmıştır. A771726, ibuprofen,diklofenak ve tolbutamidin yerine geçmiştir; ancak bu ilaçların bağlanmamış fraksiyonuyalnızca % 10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerin klinik açıdan bir anlamı olduğugösterilmemiştir. A771726’nm yüksek proteine bağlanma oranına bağlı olarak görünürdağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 11 litre). Eritrositlerde tercihli bir uptake bulunmamaktadır.

Biyotransformasvon:

Leflunomid, bir primer (A771726) ve TFMA (4-triflorometilanilin) dahil olmak üzere birçok minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726’ya metabolik biyotransformasyonuve bunu izleyen A771726 metabolizması tek bir enzimle kontrol edilmemektedir vemikrozomal ve sitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin (non-spesifık sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (non-spesifık sitokrom P450 indükleyicisi)ile yapılan etkileşim araştırmaları in vivo CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıylayalnız küçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.

Eliminasvon:

A771726’nın eliminasyonu yavaş ve sanal klerensin yaklaşık 31 ml/saat olmasıyla karakterizedir. Hastalardaki eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktifişaretli leflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen safraeliminasyonuyla feçes ve idrarla eşit olarak atılmıştır. A771726’nın, tek bir uygulamadan 36gün sonra idrar ve feçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler,leflunomid türevi olan glukuronat ürünleri (temel olarak 0-24 saatlik örneklerde) veA771726’nın bir oksanilik asit türevidir. Başlıca fekal bileşen A771726’dır.

İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktif kömür tozu ya da kolestiramin uygulamasının, A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrayonlarındadüşüşe yol açtığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.9). Bunun bir gastrointestinal diyalizmekanizmasıyla ve/veyaenterohepatik döngünün engellenmesiyle sağlandığı

düşünülmektedir.

Doğrusal/doğrusal olmayan durum:

Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A771726’nın farmakokinetik parametreleri 5-25 mg’lık doz aralığında doğrusaldır. Bu araştırmalarda, klinik etkiA771726’nın plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkilibulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Üç hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) uygulanan hastaya 100 mg’lık tek bir oral leflunomid dozu verilmiştir. SAPD deneklerinde A771726famakokinetiğinin sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyalizdeneklerinde A771726’nın eliminasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacındiyalizata itrahından dolayı değildir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726 büyük oranda proteine bağlanmakta ve klerensi hepatik metabolizma ve biliyersekresyon yoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

Pedivatrik popülasvon

Oral leflunomid alımından sonra A771726’nın farmakokinetiği, Jüvenil Romatoid Artrit’in poliartiküler tutulumu bulunan, 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır.Bu araştırmaların popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçlan, vücut ağırlığı <40 kg olanpediyatrik hastalarda, erişkin romatoid artritli hastalara kıyasla A771726’ya daha düşüksistemik maruziyet (Css ile ölçülmüş) olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasvon

Yaşlılardaki (>65 yaş) farmakokinetik veriler sınırlıdır, ancak genç erişkinlerdeki farmakokinetik ile uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla uygulanan leflunomid araştırılmıştır. Farelere 3 aya, sıçanlara ve köpeklere 6 aya vemaymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid, toksisite içinönemli hedef organların kemik iliği, kan, gastrointestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenfnodülleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısınınazalması ve panmiyelopati olmuş ve bunlar bileşiğin temel etki mekanizmasını (DNAsentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veyaHowell-Jolly cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindekidiğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar şeklinde açıklanabilmiştir.Hayvanlardaki toksisitenin insanlardaki terapötik dozlara eşdeğer dozlarda olduğusaptanmıştır.

Leflunomidin mutajenik olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA (4-triflorometilanilin), in vitro olarak kİ astoj eni siteye ve nokta mutasyonlarına nedenolmuştur; buna karşın in vivo olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgibulunmamaktadır.

Sıçanlarla yapılan bir karsinoj eni site araştırmasında, leflunomid karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerle yapılan bir karsinoj eni site araştırmasında, en yüksek dozgrubundaki erkeklerde malign lenfoma insidansında bir artış olmuştur; bunun leflunomidinimmünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde bronşiolo-alveoleradenomların ve akciğer karsinomlarının insidansında doza bağlı bir artış kaydedilmiştir.Farelerdeki bulguların leflunomidin klinik kullanımı konusundaki anlamı kesin değildir.

Leflunomid, hayvan modellerinde antijenik bulunmamıştır.

Leflunomid, sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlardaki terapötik sınırlar içindeki dozlarda embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkeküreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluşturmuştur.

Fertilite azalmamıştır.