Ramipril

Plasebo

Rölatif risk (%95 güven aralığı)

p-değeri

Bütün hastalar

%

n-4,645

%

N-4,652

Birincil bileşik olaylar

14.0

17.8

0.78 (0.70-0.86)

<0.001

Miyokard

enfarktüsü

9.9

12.3

0.80 (0.70-0.90)

<0.001

Kardiyovasküler nedenli ölüm

6.1

8,1

0.74 (0.64-0.87)

<0.001

İnme

İkincil sonlanım noktalan

3.4

4.9

0.68 (0.56-0.84)

<0.001

Herhangi bir nedenle ölüm

10.4

12.2

0.84 (0.75-0.95)

0.005

Revaskül ari zasy on ihtiyacı

16.0

18.3

0.85 (0.77-0.94)

0.002

Unstabil angina

nedeniyle

hospitalizasyon

12.1

12.3

0.98 (0.87-1.10)

NS

Kalp yetmezliği

nedeniyle

hospitalizasyon

3.2

3.5

0.88 (0.70-1.10)

0.25

Diyabete bağlı komplikasyonlar

6.4

7.6

0.84 (0.72-0.98)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ramipril:

Emilim:

Ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra hızla absorbe olmaktadır.

Eliminasyon yollarından yalnızca birini temsil eden idrarda radyoaktivitenin elde edilmesi yoluyla ölçüldüğü üzere, ramiprilin absorpsiyonu en az %56’dır. Ramiprilin gıdalarla birlikte uygulanmasının absorpsiyon üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır. 2,5 mg ve 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasından sonra ramiprilatın biyoyararlammı, aynı dozların intravenöz uygulanmasından sonraki mevcudiyeti ile karşılaştırıldığında yaklaşık %45’dir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra ramiprilin sistemik dağılım hacmi yaklaşık 90 litre ve ramiprilatın rölatif sistemik dağılım hacmi yaklaşık 500 litredir.

Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanması sırasıyla yaklaşık %73 ve %56’dır.

Biyotransformasyon:

Önilaç ramipril, tek aktif metabolit olan ramiprilatın oluşumu için gerekli olan kapsamlı bir hepatik ilk geçiş metabolizmasına uğramaktadır (esas olarak karaciğerde meydana gelen hidroliz). Bu ramiprilata aktivasyonun yanı sıra, ramipril glukuronize olmakta ve ramipril diketopiperazine (ester) dönüşmektedir. Ramiprilat da glukuronize olmakta ve ramiprilat diketopiperazine (asit) dönüşmektedir.

Önilacın bu aktivasyon/metabolizasyonunun sonucunda, oral yoldan uygulanan ramiprilin yaklaşık %20’si biyoyararlanıma girmektedir.

Eliminasyon:

10 mg radyoaktif etiketli ramiprilin oral yoldan uygulanmasını takiben, toplam radyoaktivitenin yaklaşık %40’ı feçeste ve yaklaşık %60’ı idrarda atılmaktadır. Ramiprilin intravenöz uygulanmasından sonra, dozların yaklaşık %50-60’ı idrarda saptanmıştır (ramipril ve metabolitleri olarak); yaklaşık %50’si görünür biçimde böbrek dışı yollarla atılmıştır. Ramiprilatın intravenöz yoldan uygulanmasını takiben, bu madde ve metabolitlerinin yaklaşık %70’i idrarda bulunmuş olup, yaklaşık %30 böbrek dışı ramiprilat eliminasyonuna işaret etmiştir. Safra yolu drenajı olan hastalarda 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasını takiben, yaklaşık aynı miktarda ramipril ve metabolitleri ilk 24 saat içinde idrar ve safrada atılmıştır.

İdrar ve safradaki metabolitlerin yaklaşık %80-90’ı ramiprilat ya da ramiprilat metabolitleri olarak tanımlanmıştır. Ramipril glukuronid ve ramipril diketopiperazin toplam miktarın yaklaşık %10-20’sini temsil ederken, metabolize olmamış ramipril yaklaşık %2’ye karşılık gelmiştir. Ramiprilin doruk plazma konsantrasyonlanna oral uygulamadan sonra 1 saat içinde ulaşılmaktadır. Ramiprilin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 1 saattir. Ramiprilatın doruk plazma konsantrasyonlanna ramiprilin oral yoldan uygulanmasından 2-4 saat sonra ulaşılmaktadır.

Ramiprilatın plazma konsantrasyonlan polifazık (çok fazlı) bir tarzda düşmektedir. İlk dağılım ve eliminasyon fazının yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Bunu bir ara faz (yarılanma ömrü yaklaşık 15 saat) ve çok düşük plazma ramiprilat konsantrasyonları ile yaklaşık 4-5 günlük bir yarılanma ömrü olan bir terminal faz izlemektedir.

Bu terminal faz, ramiprilatın ADE’ye sıkı ancak doyurulabilir bağlanmasından yavaş ayrılmasına bağlıdır.

Bu uzun terminal faza karşın, 5 mg veya üzerindeki tek bir günlük ramipril dozu, yaklaşık 4 gün sonra ramiprilatın sabit durum plazma konsantrasyonlarını vermektedir. Dozaj açısından anlamlı olan "etkili" yarılanma ömrü, çoğul doz koşulları altında 13-17 saattir.

Bu, ramiprilatın plazma konsantrasyonlarının yükselmesiyle sonuçlanmakta ve bu konsantrasyonlar normal böbrek fonksiyonu olan bireylerdekine kıyasla daha yavaş azalmaktadır.

DoSrusallık/dogrusal olmayan durum:

65 - 76 yaşlar arasındaki sağlıklı bireylerde ramipril ve ramiprilatın kinetiği sağlıklı genç bireylerdekine benzerdir.

Emziren hayvanlarda yapılan araştırmalar ramiprilin süte geçtiğini göstermiştir.

Hidroklorotiyazid:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra hidroklorotiyazidin yaklaşık %70’i absorbe olmaktadır; oral uygulamadan sonra hidroklorotiyazidin biyoyararlammı yaklaşık %70’dir.

12.5 mg hidroklorotiyazidinin oral yoldan uygulanmasından 1.5-4 saat sonra 70 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlarına, 25 mg hidroklorotiyazidinin oral yoldan uygulanmasından 2 - 5 saat sonra 142 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlarına ve 50 mg hidroklorotiyazidinin oral yoldan uygulanmasından 2-4 saat sonra 260 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılmaktadır.

DaSılım:

Hidroklorotiyazidin yaklaşık %40’ı plazma proteinlerine bağlanmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid neredeyse tamamen (%95’in üzerinde) böbrek yoluyla değişmemiş olarak atılmaktadır. Tek bir dozun oral yoldan uygulanmasından sonra, %50-70’i 24 saat içinde atılmaktadır. Alımdan 60 dakika sonra gibi kısa sürede bu maddenin saptanabilir miktarları idrarda görülmektedir.

Eliminasyon yarılanma ömrü 5 - 6 saattir.

Hidroklorotiyazid küçük miktarlarda süte geçmektedir.

Ramipril + Hidroklorotiyazid:

Ramipril ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının her bir bileşenin biyoyararlammı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

5 mg ramipril ile 25 mg hidroklorotiyazidin sabit doz kombinasyon tableti ve 5 mg ramipril ile

25 mg hidroklorotiyazid kapsüllerinin serbest kombinasyonu biyoeşdeğer kabul edilebilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Karaciğer yetersizliği olan hastalar

Ramipril:

Yüksek ramipril dozları (10 mg) uygulandığında, karaciğer fonksiyonu bozukluğu ramiprilin ramiprilata aktivasyonunu geciktirmekte ve bu da ramiprilin plazma düzeylerinin artmasına yol açmakta ve ramiprilatın eliminasyonunu yavaşlatmaktadır.

Hidroklorotiyazid:

Karaciğer sirozunda hidroklorotiyazidin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklik saptanmamıştır. Kalp yetersizliği olan hastalarda farmakokinetik üzerinde araştırma mevcut değildir.

Böbrek yetersizliği olan hastalar

Ramipril:

Ramiprilatın böbrek yoluyla atılımı böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda azalmaktadır ve ramiprilatın böbrek klirensi kreatinin klirensi ile orantısal olarak ilişkilidir.

Hidroklorotiyazid:

Böbrek yetersizliğinde atılım azalmakta ve yarılanma ömrü uzamaktadır. Hidroklorotiyazidin böbrek klirensi kreatinin klirensi ile yakından ilişkilidir. Glomerüler filtrasyon hızı 10 ml/dakikanın altında olan hastalarda, uygulanan dozun yalnızca %10’u idrarda bulunmuştur.

Daha yakın tarihli araştırmalar, bir miktar ilacın böbrek dışı (safra) yollarla atıldığım göstermektedir.

Konjestif kalp yetersizliği olan hastalar

Ramipril:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ramipril + Hidroklorotiyazid:

Sıçan ve farelerde oral LD.™ 10.000 mg/kg vücut ağırlığının üzerindedir, yani ramipril ve hidroklorotiyazid kombinasyonu (1:5) akut toksisiteden tümüyle uzaktır. Bu, her iki bileşenle ayrı ayrı yapılan akut toksisite testlerinin sonuçlarıyla tutarlılık göstermektedir.

Kronik toksisite

Ramipril + Hidroklorotiyazid:

Sıçan ve maymunlarda yapılan araştırmalar, elektrolit dengesindeki bozuklukların dışında göze çarpan herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır.

Üreme toksikolojisi Ramipril:

Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme toksikolojisi araştırmaları herhangi bir teratojenik özellik göstermemiştir.

Ne erkek ne de dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir.

Dişi sıçanlara fetüs dönemi ve laktasyon sırasında ramipril uygulanması, 50 mg/kg vücut ağırlığı veya daha yüksek dozlarda yavrularda geri dönüşsüz böbrek hasarına (renal pelvisin dilatasyonu) neden olmuştur.

Kadınlara gebeliğin ikinci ve üçüncü üç ayında ADE inhibitörleri uygulandığında, fetüs ve yeni doğan çocuk üzerinde, bazen oligohidramnios (muhtemelen fetüsün bozulmuş böbrek fonksiyonunun bir ifadesi olarak) ile bağlantılı olan kafatası ve yüz deformiteleri, akciğer hipoplazileri, fetal ekstremite kontraktürleri, hipotansiyon, anüri, geri dönüşlü ve geri dönüşsüz böbrek yetersizliği ve de ölüm gibi zararlı etkiler bildirilmiştir. İnsanlarda prematürite, intrauterin büyüme retardasyonu ve Botallo kanalı persİstansı da bildirilmiştir, ancak bu fenomenlerin ADE inhibitörlerine maruz kalmanın bir sonucu olup olmadığı kesin değildir.

Hidroklorotiyazid:

Hayvan araştırmalarında, hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Fare, sıçan ve tavşanlarda yapılan araştırmalar teratojenik etkiye ilişkin herhangi bir belirti ortaya koymamıştır. İnsanlarda, ilacın 7.500’ün üzerinde gebe kadında kullanımına ilişkin deneyim mevcuttur. Bu kadınlardan 107’si gebeliğin ilk üç ayı içinde hidroklorotiyazid kullanmıştır. Gebeliğin ikinci yansında hidroklorotiyazid uygulanmasını takiben neonatal trombositopeni gelişebileceğinden kuşkulanılmaktadır.

Gebe kadınlarda elektrolit dengesindeki bozuklukların fetüsü etkileyebilmesi olasıdır.

Ramipril + Hidroklorotiyazid:

Sıçan ve tavşanlarda yapılan araştırmalar, kombinasyonun tek tek bileşenlerden biraz daha toksik olduğunu göstermiş, ancak kombinasyon ya da hidroklorotiyazidin teratojenik etkisine ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koyulmamıştır.

Sıçanlarda kombinasyonun peri- ve postnatal toksisitesini belirlemek üzere yapılan araştırmalarda ilaç dişi sıçanların genel durumu, gebeliğin seyri veya doğum üzerinde herhangi bir advers etkisi gözlenmemiş ve hayvanların yavrularının intrauterin ve postnatal gelişimi üzerinde herhangi bir bozukluğa yol açmamıştır.

Tek tek bileşenlerde elde edilen sonuçlara dayanarak herhangi bir toksik etki beklenmediğinden, kombinasyon ile fertilite ve üreme yeterliğinde olası bozulmaya ilişkin araştırma yapılmamıştır.

İmmünotoksikoloji

Ramipril:

Toksikoloji araştırmaları ramiprilin herhangi bir immünotoksik etkisi olduğuna ilişkin hiçbir gösterge ortaya koymamıştır.

Mutajenite

Ramipril:

Bir dizi test sisteminin kullanıldığı kapsamlı mutajeniklik testleri ramiprilin mutajenik veya genotoksik özellikleri olduğuna ilişkin hiçbir gösterge ortaya koymamıştır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazidin in vitro genotoksisitesine İlişkin sınırlı bulgu vardır. In vitro verilerden, bu maddenin mutajenik olmadığı çıkarımı yapılabilir.

Ramipril + Hidroklorotiyazid:

Tek tek bileşenlerle yapılan testlerin sonuçları bu türden riske ilişkin herhangi bir kanıt ortaya koymadığından, kombinasyon ile mutajeniklik araştırmaları yapılmamıştır.

Karsinojenite

Ramipril:

Sıçan ve farelerde yapılan uzun süreli araştırmalar herhangi bir tümör oluşturucu etki bulgusu ortaya koymamıştır.

Hidroklorotiyazid:

Farelerde ve sıçanlarda hidroklorotiyazid ile yapılan bir araştırma da karsinojenik potansiyele ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır.

Bu bulgular özetlenecek olursa, hidroklorotiyazidin herhangi bir neoplastik potansiyeli bulunmadığı varsayılabilir.

Ramipril + Hidroklorotiyazid:

Tek tek bileşenlerle yapılan testlerin sonuçları bu türden riske ilişkin herhangi bir kanıt ortaya koymadığından, kombinasyon ile karsinojeniklik araştırmaları yapılmamıştır.