5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünomodülatör ilaç. ATC kodu: L04- AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomidin etki mekanizması, anti-neoplastik, anti-anjiyojenik, pro-eritropoetik ve immün modülatör özellikleri içerir. Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve NK, T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleri yoluyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler tarafından pro-inflamatuar sitokinlerin (Örneğin, TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik çalışmalar

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazom ile yapılan iki tane Faz III çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009 ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010’daki 353 hastadan % 45.6’sı 65 yaş veya üzerindedir. MM-009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastadan % 44.6’sı 65 yaş veya üzerindedir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/dex) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28’inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/dex) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28’inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4’üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg’a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuar bulgularına

dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmişti.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında toplam 353 hasta, lenalidomid/deksametazon grubunda 177 hasta ve plasebo/deksametazon grupbunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında toplam 351 hasta, lenalidomid/deksametazon grubunda 176 ve plasebo/deksametazon grubunda 175 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır. Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı. ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki grup arasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, birincil etkililik sonlanım noktası olan TTP (98.0 haftalık medyan takip süresi) için lenalidomid/deksametazonun tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p < 0.00001) olduğunu göstermiştir. Lenalidomid/deksametazon kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her iki çalışmada deksametazon/plasebo kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Sonradan, plasebo/deksametazon grubundaki hastaların lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, bu analizlerin sonuçları her iki çalışmada kör durumun kaldırılmasına yol açmıştır.

130.7 haftalık medyan takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 1’de, MM-009 ve MM-010 çalışmalarından toplanan takip etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44.0 hafta (min: 0.1, maks: 254.9) ve plasebo/deksametazon için 23.1 haftadır (min: 0.3, maks: 238.1).

Tablo 1: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkinlik Analiz Sonuçlarının Özeti - MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Toplu Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

a:Tedavi gören gruplar arasındaki hayatta kalım eğrilerini karşılaştıran çift-yönlü log sıra testi b: Çift yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi

Araştırma çalışması

Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir Faz 3 çalışması yeni multipl miyelom tanısı konmuş 445 hastada yürütülmüştür; 222 hasta lenalidomid/düşük dozlu deksametazon koluna ve 223 hasta lenalidomid/standart dozda deksametazon koluna randomize edilmiştir. Lenalidomid/standart dozda deksametazon koluna randomize edilen hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her 28 günün 1 ila 21’inci günleri arasında günde 25 mg lenalidomid ve 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20’nci günleri arasında günde 40 mg deksametazon almıştır. Lenalidomid/düşük dozlu deksametazon koluna randomize edilen hastalar, her 28 günün 1 ila 28’inci günleri arasında günde 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22’nci günlerde düşük dozlu deksametazon - 40 mg almıştır. Lenalidomid/düşük dozlu deksametazon kolundaki 20 hastada (% 9.1) en az bir kez doza ara verilmiştir, lenalidomid/standart dozdaki deksametazon kolundaki 65 hastada (% 29.3) doza ara verilmiştir.

Post-hoc analizde, 72.3 haftalık medyan takiple yeni tanı konulan multipl miyelomlu hasta popülasyonunda lenalidomid/standart dozdaki deksametazon kolundaki % 19.3’e (43/223) kıyasla lenalidomid/düşük dozlu deksametazon kolunda % 6.8 ile (15/220) daha düşük bir mortalite gözlenmiştir.

Ancak daha uzun süreli bir takiple, genel sağkalımda düşük dozlu deksametazon lehindeki farklılık azalma eğiliminde olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0.1 N HCl tamponu içerisinde gösterir.

Emilim

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0.5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir. Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgin ilaç birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve R enantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44’dür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20 oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks’ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak, lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği pivotal multipl miyelom kayıt çalışmalarında ilaç besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Dağılım

. 14

İn vitro ( C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla % 23 ve % 29’dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < % 0.01’i) ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir.

Metabolizma

İn vitro çalışmalar lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Eliminasyon

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4’ü feçesle atılır.

Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun % 82’si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla % 4.59’unu ve % 1.83’ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle en azından belli bir derecede aktif olarak atılır.

Önerilen dozlarda (5 ila 25 mg/gün), plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde ve multipl miyelom hastalarında yaklaşık 3 saattir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik analizler, böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika) toplam ilaç klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA’da artış görüldüğünü göstermiştir. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olan gönüllülerde yaklaşık olarak 3.5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmış gönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oral emilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması bölüm 4.2’de tanımlıdır.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışması ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve 28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cmaks değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmaks da ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

0.5 ila en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebelik sırasında ilacın uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst ve alt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu, rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzere dış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda geri dönüşlü tedavi ile ilişkili bir artış meydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level- NOAEL) 75 mg/kg/günden daha az olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, azalmış alyuvar, akyuvar ve trombosit sayımları, çoklu organ kanaması, gastrointestinal yolun inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofısi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

İn vitro (bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian Hamster Embriyo hücresi transformasyonu) ve in vivo (rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne gen ne de kromozom seviyesinde ilaca bağlı hiçbir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda doza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerin konumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa da direkt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da gözlenmiştir.