5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünomodülatör ilaç. ATC kodu: L04- AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomidin etki mekanizması, anti-neoplastik, anti-anjiyojenik, pro-eritropoetik ve immün modülatör özellikleri içerir. Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi- ve Natural killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve NK T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleri yoluyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler tarafından pro-inflamatuar sitokinlerin (Örneğin, TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik çalışmalar

Lenalidomidin etkinliği ve güvenliği, multipl myelomlu önceden tedavi görmüş hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazom ile yapılan iki tane Faz III çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009 ve MM-010) değerlendirimiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010’daki 353 hastadan % 45.6’sı 65 yaş veya üzerindedir. MM-009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastadan % 44.6’sı 65 yaş veya üzerindedir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/dex) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28’inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/dex) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28’inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12, ve 17 ila 20’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4’üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg’a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık ilerleyinceye kadar devam etmiştir. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuar bulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmiştir.

Her iki çalışmadaki birincil etkinlik sonlanım noktası, hastalık ilerlemesine kadar geçen süredir (TTP). MM-009 çalışmasında toplam 353 hasta, lenalidomid/deksametazon grubunda 177 hasta ve plasebo/deksametazon grupbunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında toplam 351 hasta, lenalidomid/deksametazon grubunda 176 ve plasebo/deksametazon grubunda 175 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır. Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı. ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki grup arasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, birincil etkinlik sonlanım noktası olan TTP için lenalidomid/deksametazonun tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p < 0.00001) olduğunu göstermiştir. Lenalidomid/deksametazon kolundaki tam yanıt (CR) ve genel yanıt (OR) oranları da her iki çalışmada deksametazon/plasebo kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Sonradan, plasebo/deksametazon grubundaki hastaların lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, bu analizlerin sonuçları her iki çalışmada kör durumun kaldırılmasına yol açmıştır.

Tablo 1’de, MM-009 ve MM-010 çalışmaları için en iyi yanıt değerlendirmesine dayalı yanıt oranlarını özetlenmektedir.

MM-009 ve MM-010 (N=704) çalışmalarının havuzlanan izleme analizlerinde, medyan TTP, plasebo/ deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20.1 haftaya (% 95 CI: 19.9, 20.7) karşın lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda (n=353) 48.3 haftaydı (% 95 CI: 41.1, 60.1). Medyan progresyon olmadan hayatta kalma süresi (PFS) plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda 20.1 haftaya (% 95 CI: 18.1,20.3) karşın lenalidomid/ deksametzonla tedavi gören hastalarda 47.3 haftaydı (% 95 CI: 36.9, 58.4). Medyan tedavi süresi 28.1 haftadır (minimum: 0.1, maksimum: 110.7). Lenalidomid/ deksametazon kolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt oranları (OR), her iki çalışmada deksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksektir. Tedavinin başlamasından bir yıl sonra havuzlanan çalışmalarda genel hayatta kalma (OS) ortalama 98.0 haftalık izleme süresiyle (minimum: 0,3, maksimum 163.3) plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda % 75’e karşın lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda % 82’dir. Plasebo/deksametazona randomize edilen 351 hastadan 170’i lenalidomid/deksametazon ile tedavi almasına karşın, çalışma kör olmaktan çıkarıldıktan sonra, OS havuzlanmış analizi plasebo/deksametazona göre lenalidomid/deksametazon için istatistiksel olarak anlamlı hayatta kalım avantajı göstermiştir (tehlike oranı = 0.75, %95 CI = [0.59, 0.95], p=0.015). Tablo 1’de, MM-009 ve MM-010 çalışmalarının havuzlanmış takip analizlerinin anahtar etkinlik sonuçları özetlenmektedir.

Tablo 1: Çalışmaların körlenmeden çıkarıldığı- MM-009 ve MM-010 havuzlanmış çalışmalarının tarihlere göre etkinlik analizlerinin sonuçlarının özeti

a: Tehlike oranı TTP, PFS ve OS içindir; odds oranı (göreceli olasılıklar oranı veya tahmini rölatif risk) yanıt oranları içindir. 0.025 aşağısı P değeri ile kombinasyonda 1’in aşağısı A

değeri plasebo/deksametazona göre lenalidomid/ deksametazonun üstünlüğünü gösterir. b: Tek yönlü log sıra testi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle S(-) ve R(+) optikçe aktif formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0.1 N HCl tamponu içerisinde gösterir.

Emilim

Sağlıklı gönüllülerde, ağızdan uygulamayı takiben dozdan sonra 0.625 ve 1.5 saat arası oluşan maksimum plazma konsantrasyonu oluşacak şekilde lenalidomid hızla emilir.

Gıda ile birlikte alınması emilim miktarını değiştirmez. Maksimum konsantrasyon (Cmax) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgin ilaç birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomid S- ve R-enantiyomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44’tür.

Dağılım

İn vitro plazma proteinlerine bağlanan (14C)-lenalidomid, sırasıyla multipl myelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde % 22.7 ile % 29.2 ortalama plazma proteinlerine bağlanma değeriyle birlikte düşüktür.

Metabolizma

İn vitro çalışmalar lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Eliminasyon

Lenalidomidin çoğunluğu değişmemiş olarak idrarla atılır. Normal böbrek fonksiyonlu deneklerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 65- % 85’’tir. Eliminasyon yarılanma ömrünün dozla arttığı, 5 mg’da yaklaşık olarak 3 saatten 400 mg dozlarda yaklaşık olarak 9 saate kadar, arttığı gözlenmiştir (daha yüksek dozun daha iyi t1/2 değerlendirmesi sağladığı düşünülmektedir). Kararlı-durum seviyelerine 4. günde erişilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik analizler renal fonksiyon azaldıkça (< 50 mL/dakika) toplam ilaç klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA’de bir artış görüldüğünü göstermiştir. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olan vakalarda yaklaşık olarak 5 saat iken renal fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmış vakalarda 9 saatin üzerine çıkmıştır.

Fakat renal bozukluk lenalidomidin oral ab sorb siy onunu değiştirmemiştir. Cmax renal bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı vakalar arası benzerdir. Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması bölüm 4.2’de tanımlıdır.

Multipl myelom çalışmalarına dayalı farmakokinetik analizler, lenalidomidin 1-28 arası günlerde doz sonrası 0.5 ile 4.0 saat arası oluşan maksimum plazma konsantrasyonuyla tüm doz düzeylerinde hızlıca emildiğini göstermiştir. Cmax ve EAA değerleri, multipl myelom hastalarında tek ile çoklu dozları takiben dozla orantısal olarak artmaktadır. Multipl myelom hastalarındaki maruziyet, multipl myelom hastalarında ilacın klerens/biyoyararlanım fraksiyonunun sağlıklı gönüllülere göre düşük olması nedeniyle (300 mL/dakikaya kıyasla yaklaşık olarak 200 mL/dakika) sağlıklı erkek gönüllülere kıyaslandığında EAA ile Cmax ’a dayalı hafif yüksektir. Bu, yaşa (sağlıklı gönüllüler için 29 ve 58 ortalama hasta yaşı) ve hastalıklarının bir sonucu olarak multipl myelomlu hastalarda renal fonksiyonlar ile uyumludur.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, yineleyen ya da tedaviye cevap vermeyen multiple myelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışması ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve 28. günlerde gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cmax değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 12 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multiple myelom hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmax da ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda geri dönüşlü tedaviye bağlı bir artış meydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level-NOAEL) 75 mg/kg/günden daha az olduğu ve EAA (Area Under the Curve (AUC)- Eğrinin Altındaki Alan) maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, azalmış alyuvar, akyuvar ve trombosit sayımları, çoklu organ kanaması, gastrointestinal yolun iltihabı, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında hafif bir azalma ve timik atrofi meydana getirmiştir. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

İn vitro (bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian Hamster Embriyo hücresi transformasyonu) ve in vivo (rat mikronükleusu) mutajenlik çalışmaları, ne gen ne de kromozom seviyesinde ilaca bağlı hiçbir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ile karsinojenlik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

500 mg/kg/güne varan lenalidomid uygulamasıyla erkek ve dişi sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişme çalışması, fertilite veya erken embriyonik gelişme üzerine hiçbir parental (anneye ait) toksisite ve hiçbir yan etki meydana getirmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları sıçanlarda ve tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda, lenalidomid 500 mg/ kg/ güne varan oral dozlarda teratojen değildi. Bununla birlikte, rat türleri talidomid analogları için uygun bir model olarak değerlendirilmemektedir.

Tavşanlarda, oral olarak 3, 10 ve 20 mg/kg/gün uygulanmasıyla, lenalidomidle ilişkilendirilebilecek hiçbir uzuv anormalliği bulunmamıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün doz seviyelerindeki gelişimsel toksite, hafif azalmış fötal vücut ağırlıkları, artmış implantasyon sonrası kayıp insidansları (erken ve geç kayıplar ve intrauterin ölümler) ile lenalidomidin morbiditesi ve farmakotoksik etkileriyle ilişkili olan, fötüslerdeki belirgin harici bulgularla karakterizeydi (tüm vücutta derinin mor renk değişikliği). Doza bağımlı olarak 10 ve 20 mg/kg/gün dozunda akciğerin orta lobunun olmadığı görülmüştür ve 20 mg/kg/gün dozunda yer değiştirmiş böbrekler görülmüştür. Maternotoksik seviyelerde görülmüş olmasına rağmen, bunlar doğrudan etkisine yorumlanabilir. Bu etkilerin insanlarla ilişkisi bilinmemektedir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozunda fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da görülmüştür. Bunlar, azalmış fetal vücut ağırlıkları ile ilişkili olarak, kafatası kemikleşmesinde hafif varyasyonları (düzensiz nazal-frontal sütür) ve metakarpalların kemikleşmesinde küçük gecikmeleri içeriyordu. Tavşanlarda, lenalidomid için maternal ve gelişimsel NOAEL’ler, 25 mg/gün terapötik doz dikkate alınarak 1.3’lük güvenlik sınırına karşılık gelen, 3 mg/kg/gün değerlerindedir.