Rifampisin, karaciğer enzimlerini endükleyici özelliği dolayısıyla oral antikoagülanlar, kortikosteroidler, siklosporin, dijital preparatları, kinidin, oral kontraseptifler, oral hipoglisemik ajanlar, dapson, narkotik ve analjeziklerin etkinliğini azaltabilir. Rifampisinle birlikte alındığında methadon, diazepam, verapamil, beta adrenerjik blokörler, klofibrat, progestinler, dizopramid, meksiletin, teofilin, kloramfenikol ve antikonvülsanların etkilerinde azalma olduğu bildirilmiştir; dozlarının ayarlanması gerekebilir. Oral kontraseptif kullananların rifampisin tedavisi sırasında hormonsuz doğum kontrol yöntemlerini tercih etmeleri önerilmelidir. Antasitlerle rifampisin absorpsiyonunun engellendiği gösterilmiştir. Halothan ile rifampisin birilikte kullanıldığında her iki ilacın da hepatotoksisitesi artar. Ketokonazol ile her ikisinin de serum konsantrasyonları azalır. Rifampisinin terapötik dozları serum folat ve Vit. B12'nin standart mikrobiyolojik tayinlerini engeller. Bromsulfalein ve serum bilirubin miktarlarında geçici yükselmeler görülür. Bu nedenle bu testler rifampisinin sabah dozundan önce yapılmalıdır. Ayrıca, delta amino levulinik asidsentetaz enzimi indükler. Bu nedenle rifampisin verilmesi ile porfiria şiddetlenebilir.