5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beyine selektif kolinesteraz inhibitörü ATC kodu: N06D A03.

Alzheimer hastalığında olduğu gibi demanstaki patolojik değişiklikler, bazal ön beyinden serebral korteks ve hipokampüse uzanan kolinerjik nöronal yollarda olmaktadır. Bu yolların;dikkat, öğrenme ve hafıza ve diğer bilişsel işlemlerle ilişkili olduğu bilinmektedir. Karbamattipi bir beyin-seçici asetil- ve butiril-kolinesteraz inhibitörü olan Rivastigminin, fonksiyonelaçıdan bozulmamış kolinerjik nöronlardan salınan asetilkolinin yıkılmasını yavaşlatarak,kolinerjik nörotransmisyonu kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Hayvan çalışmaları,rivastigminin korteks ve hipokampüste asetilkolini seçici olarak artırdığını göstermiştir. Bunedenle, RİVAREM, Alzheimer ve Parkinson hastalıkları ile bağlantılı kolinerjik aracılıbilişsel bozulma üzerine iyileştirici etkiye sahip olabilir. Buna ek olarak, kolinesterazinhibisyonunun, Alzheimer hastalığındaki başlıca patolojik özellikler olan amiloidojenik beta-amiloid-prekürsör protein (APP) parçacıklarının oluşumunu ve böylece amiloid plakoluşumunu yavaşlatabileceğine dair kanıtlar vardır.

Rivastigmin, hedef enzimleriyle, kovalent bağ kompleksi oluşturarak onları geçici olarak etkisizleştirir. Sağlıklı genç erkeklerde, 3.0 mg oral doz, almımından sonra ilk 1.5 saat içinde,beyin omurilik sıvısındaki (BOS) asetilkolinesteraz (AChE) aktivitesini yaklaşık olarak %40azaltır. Maksimum inhibe edici etkiye ulaşıldıktan yaklaşık 9 saat sonra enzim aktivitesibaşlangıç seviyelerine döner. Sağlıklı genç gönüllülerde BOS’da butirilkolinesteraz aktivitesigeçici olarak inhibe olur ve 3.6 saat sonra başlangıçtan farkı kalmaz. Alzheimer (AH)hastalarında, BOS’da AchE’nin rivastigmin tarafından inhibe edilmesi, test edilmiş en yüksekdoz olan günde iki kez 6 mg’a kadar doza bağımlıdır. Alzheimer hastalarında BOS’da BuChEaktivitesinin rivastigmin tarafından inhibe edilmesi, günde iki kez 6 mg verilmesinden sonrabaşlangıçtan fark %60 olacak şekilde AChE’ye benzerlik gösterir. Rivastigminin BOS’daAChE ve BuChE aktivitesi üzerine etkisi, çalışılmış en uzun süre olan 12 aylık kullanımdansonra süreklidir. BOS’da AChE ve BuChE’nin rivastigmin tarafından inhibe edilme derecesiile Alzheimer hastalarında bilişsel performanstaki değişiklikler arasında istatistiksel açıdananlamlı korelasyonlar bulunmuştur; ancak, hız, dikkat ve hafıza ile ilişkili testlerdeki iyileşmeile sadece BOS’da BuChE inhibisyonu arasında anlamlı ve sürekli bir korelasyon görülmüştür.

Alzheimer Demansı ile ilgili klinik çalışmalar

RİVAREM’in Alzheimer hastalığının tedavisindeki etkinliği plasebo kontrollü çalışmalarla gösterilmiştir. Katılan hastalara, skor değerleri 10-24 arasında olan MMSE (mini-mentaldurum muayenesi) yapılmıştır. 1-4 mg/gün ve 6-12 mg/gün plasebo alan hastalar ve faz IIIçalışmaların toplanmış analizleriyle kıyaslanmış iki temel, 26 haftalık, çok merkezliçalışmadan elde edilen bulgular, RİVAREM’in bilişsel fonksiyonların ana alanlarında, genelişlevsellik ve günlük yaşam aktivitelerinde ve hastalığın şiddetinde anlamlı iyileşmelere yolaçtığını kanıtlamıştır. Hem düşük hem de alçak doz aralıkları bilişsel fonksiyonlar, genelişlevsellik ve hastalığın şiddetine yarar sağlarken, yüksek doz aralığı ayrıca günlük yaşamaktivitelerine de yarar sağlamıştır.

Çalışma bulguları, etkinlik başlangıcının genellikle 12. hafta gibi erken bir zamanda olduğunu ve tedavinin 6. ayının sonuna kadar korunduğunu göstermektedir. 6-12 mg ile tedavi edilenhastalar, bilişsel fonksiyonlar, günlük yaşam aktiviteleri ve genel işlevsellikte iyileşmeleryaşarken plasebo alan grupta kötüleşme gözlenmiştir. RİVAREM’in bu ölçümlerdeki etkileri(örneğin, 26. haftada ADAS-cog’in plasebodan farkı 5 puan) bozunma oranlarında en az 6aylık gecikmeye işaret etmektedir.

RİVAREM ile tedavi edilmiş hastalarda iyileşmiş olan sırasıyla ADAS-cog ve CIBIC-plus’ın semptom ve alt testlerini belirlemek için yapılan analizler bütün ADAS-cog alt testlerinin(düşünsel praksis, oryantasyon, test direktifleri, kelime hatırlama, dil yetenekleri ve kelimetanıma) ve anksiyete hariç tüm CIBIC-Plus maddelerinin, 6-12 mg RİVAREM ile 26. haftadaanlamlı olarak iyileştiğini göstermiştir. Kelime hatırlama, işlevsellik, ajitasyon, göz yaşarmasıya da ağlama, sanrılar, halüsinasyonlar, amaçsızlık, uygunsuz davranışlar ve fiziksel tehditlerve/veya şiddet gibi maddeler plaseboya göre RİVAREM alan hastalarda en azından %15 dahafazla iyileşmiştir.

Parkinson hastalığına eşlik eden demansta yapılan klinik çalışmalar

Rivastigminin, Parkinson hastalığına eşlik eden demanstaki etkinliği, 24 hafta devam eden çok-merkezli, çift-kör, kontrollara plasebo verilen bir çalışma ve bunun açık etiketli olarakdevam ettirilen 24 haftalık uzatma döneminde gösterilmiştir. Deneklerin MMSE (Mini-Mental State Examination) puanının 10-24 arasında değiştiği bu çalışmada etkinlik, 6 aylıktedavi döneminde düzenli aralıklarla tekrarlanan, birbirinden bağımsız iki ölçekle (bilişselfonksiyonları değerlendiren bir ölçek olan ADAS-Cog ve global bir ölçek olan ADCS-CGIC[Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change])değerlendirilmiştir.

24. haftanın sonunda rivastigmin ADAS-Cog ve ADSC-CIGC ölçeklerinde plaseboyla kıyaslandığında istatistiksel anlamlı etkili bulunmuştur.

5.2. Farmako kin etik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Rivastigmin hızla ve tam olarak emilir. Maksimal plazma konsantrasyonlarına, yaklaşık 1 saat içerisinde ulaşılır. İlacın hedef-enzimleriyle girdiği etkileşimler nedeniyle biyorararlanımdakiartış, doz artışına bakılarak beklenenin yaklaşık 1.5 katıdır. 3 miligramlık bir dozu izleyenmutlak biyorararlanım oranı, yaklaşık %36’dır. Rivastigmin kapsüllerinin besinlerle birliktealınması, emilimini (t_mak_S) 90 dakika geciktirir, C_maks değerini düşürür ve EAA (Eğri altı alan)değerini yaklaşık %30 artırır.

Dağılım:

Rivastigmin, plazma proteinlerine düşük oranda (yaklaşık %40) bağlanır. Rivastigmin kan ve plazma arasında eşit olarak dağılmaktadır; 1 ila 400 ng/mL aralıktaki konsantrasyonlarda kan-plazma bölünme oranı 0.9’dur. Kan beyin bariyerini kolaylıkla geçmekte ve pikkonsantrasyonlara 1 ila 4 saat içinde ulaşmaktadır; serebrospinal sıvı-plazma EAA oranı%40’tır. Rivastigmin iv doz uygulamasından sonra 1.8-2.7 L/kg’lık bir dağılım hacminesahiptir.

Biyotransformasyon:

Hızla ve geniş kapsamlı olarak metabolize edilen rivastigminin plazmadaki eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 1 saattir. Kolinesteraz aracılığıyla hidroliz edilerek dekarbamilat metabolitine dönüştürülür. Bu metabolit in vitro asetilkolinesterazı minimal düzeyde (<%10) inhibe eder.In vitro ve hayvanlarda yapılan çalışmalara göre majör sitokrom P450 enzimleri rivastigminmetabolizmasında minimal düzeyde rol oynar. Bu bilgilere uyumlu olarak insanlarda sitokrom

P450 ile ilişkili ilaç etkileşmelerinin gözlenmediği bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasvon:

Değişikliğe uğramamış rivastigmin, idrarda bulunmaz; başlıca eliminasyon, metabolitlerinin böbrekler tarafından uzaklaştırılmasıyla gerçekleşir. Karbon-14 (¹⁴C) ile işaretlenmişrivastigminin verilmesinin ardından böbrekler yoluyla eliminasyon, çabuktur ve 24 saatiçerisinde büyük ölçüde (>%90) tamamlanır. Verilen dozun <%l’i dışkıyla atılır. Alzheimerhastalarında rivastigmin veya dekarbamilat metaboliti birikmez.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Günde 2 kez 3 mg’lık dozlarda uygulandığında doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

3 mg’lık tek bir oral doz olarak verildiğinde rivastigminin plazma düzeylerinin, şiddetli böbrek yetmezliği (n=10, glomerular fıltrasyon hızı (GFR) < 10 mL/dakika) olan hastalar vekontrol gönüllüleri (n = 10, GFR > 60 mL/dak) arasında anlamlı oranda farklılık göstermediğibildirilmiştir. Rivastigmin klirensi hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla 4.8 L/dak ve6.9 L/dak’dır. Diğer yandan orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda (n=8, GFR = 1050 mL/dak) rivastigminin pik plazma konsantrasyonları yaklaşık 2.5 kat artmış vedekarbamilate fenolik metabolitin genel plazma düzeyleri (EAA) yaklaşık %50 yükselmiştir.Rivastigminin klirensi 1.7 L/dak’dır. Şiddetli ve orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalararasındaki bu farklılığın nedeni açık değildir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli veBölüm 4.4 Özel kullanım uyarılar ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği:

Oral uygulamadan sonra sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde rivastigminin Cm_ak_s değeri yaklaşık %60 daha yüksekve EAA değeri de 2 kattan fazla olarak belirlenmiştir. Tek bir 3 mg ya da birden fazla 6 mggünde iki kere dozlarını takiben, rivastigminin ortalama oral klirensi sağlıklı gönüllülerle(n=10) karşılaştırıldığında hafif (n=7, Child-Pugh skoru 5-6) ve orta (n=3, Child-Pugh skoru7-9) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (n=10, biyopsi ile kanıtlanmış) yaklaşık%60-65 daha düşük olmuştur. Bu farmakokinetik değişikliklerin advers etkilerin insidansı yada şiddeti üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli veBölüm 4.4 Özel kullanım uyarılar ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyon ile ilgili farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşın 1 ve 2.5 mg oral rivastigminin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren bir çalışmada, 1 mg dozdan sonra rivastigminin plazma konsantrasyonlarının genç gönüllülerlekarşılaştırıldığında (n= 24, 19-40 yaşları arasında) yaşlılarda (n=24, 61-71 yaşları arasında)daha yüksek olma eğiliminde olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık daha yüksek dozda (2.5 mg)daha belirgin hale gelmiştir; bu durumda rivastigmin plazma konsantrasyonları gençgönüllülere göre yaşlılarda %30 daha yüksek olmuştur. Dekarbamilate fenolik metabolitinplazma düzeyleri yaştan dikkate değer oranda etkilenmemiştir.

Yaşları 50-92 arasında değişen Alzheimer hastalarındaki çalışmalar, rivastigmin biyoyararlanımmın yaşla değişmediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Farelerde oral LD₅o değerleri 5.6 mg baz/kg (erkekler) ve 13.8 mg baz/kg (dişilerde) olarak hesaplanmıştır. Sıçanlarda oral LD₅o değerleri 8.1 mg baz/kg (erkeklerde) ve 13.8 mg baz/kg(dişilerde) olarak hesaplanmıştır.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlar, fareler, köpekler, minipig ve maymunlarda yapılan çalışmalar (maksimum dozlar sırasıyla 3.8, 6.3, 2.5 ve 6.3 mg baz/kg/gün) periferik ve merkezi sinir sistemlerinin kolinerjikstimülasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Rivastigminin tolerabilitesi, köpekler en hassastür olmak üzere türler arasında değişiklik göstermiştir. Hiç bir türde organ toksisitesi ya daklinik patoloji değişiklikleri gözlenmemiş olsa da gastrointestinal etkiler köpeklerdebelirgindir.

Mutajenisite

Rivastigmin, in vitro gen mutasyonu ve birincil DNA hasarı için yapılan teslerde mutajenik etki göstermemiştir. In vitro kromozomal hasar testlerinde yüksek konsantrasyonlardakromozomal sapmalar taşıyan hücre sayısında küçük bir artış meydana gelmiştir. Ancak, dahayakından ilişkili in vivo mikronükleus test değerlendirmesinde kromozomal hasar testlerindeklastojenik aktiviteye dair bir kanıt görülemediğinden in vitro bulgularda hatalı pozitifgözlemler olması olasıdır.

Karsinojenisite

Fareler üzerinde yapılan oral ve topikal çalışmalarda ve sıçanlar üzerinde yapılan oral çalışmada maksimum tolere edilebilen dozda karsinojenisite kanıtına rastlanmamıştır.Rivastigmin ve onun ana metabolitine maruziyet en yüksek dozlarda rivastigmin kapsülleri veflasterleri ile gözlenen insan maruziyetine neredeyse eşdeğer olmuştur.

Reprodüktif toksisite

Gebe sıçan ve tavşanlarla yapılan 2.3 mg baz/kg/gün doz seviyelerindeki oral çalışmalarda rivastigmin tarafından meydana gelen teratojenik bir belirti görülmemiştir. Aynı şekilde,rivastigminin 1.1 mg baz/kg/gün dozlarında verildiği sıçanlarda fertilite, üreme performansıya da rahim içi veya postnatal büyüme ve gelişme üzerinde advers etkiler görülmemiştir.