5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: L03AB04

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastikler ve İmmunomodülatör Ajanlar.

ROFERON-A hücrelerdeki viral enfeksiyonlara direnç durumunu indükleyerek ve bağışıklık sistemini, virüsleri nötralize ederek veya virüsle enfekte olan hücreleri ortadan kaldıracak biçimde uyararak antiviral etkisini gösterir. ROFERON-A ile tedavi edilen insan tümör hücrelerinde birçok değişiklik tarif edilmiştir: HT29 hücrelerinde DNA, RNA ve protein sentezi anlamlı olarak azalır. ROFERON-A’nın in vitro olarak insanlardaki çeşitli tümörlere karşı antiproliferatif etki gösterdiği ve farelerde insan tümör ksenograftlarının büyümesini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bağışıklığı bozulmuş farelerde in vivo olarak büyütülen sınırlı sayıda insan tümörüne ait hücre serileri ROFERON-A’ya yatkınlık açısından test edilmiştir.

in vivo olarak ROFERON-A’nın antiproliferatif etkisi meme mukozasındaki karsinom, çekum, kolon ve prostat adenokarsinomu gibi tümörlerde incelenmiştir. Antiproliferatif aktivite derecesi değişkendir.

ROFERON-A tüylü hücre lösemisi olan hastalarda ve AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olanlarda klinik açıdan anlamlı düzeyde tümör regresyonu sağlar veya hastalığın ilerlemesini durdurur. ROFERON-A multipl miyelomlu hastaların tedavisinde de etkilidir. ROFERON-A klasik tedaviye yanıt vermeyen veya bu tedavi için uygun olmayan ilerleyici kutanöz T hücre lenfomalı hastalarda aktif olabilir. ROFERON-A KML, Philadelphia kromozomu yönünden pozitif kronik fazdaki hastaların tedavisinde etkilidir. ROFERON-A tedavi öncesinden bağımsız olarak KML’nin kronik fazındaki hastaların %60’ında hematolojik remisyon sağlar. Bu hastaların üçte ikisinde tedavi başladıktan sonra en geç 18 aya kadar tam bir hematolojik yanıt alınır. Ayrıca sitotoksik kemoterapinin tersine interferon alfa-2a 40 aydan sonra sürekli, kalıcı sitogenetik yanıtlar alınmasını sağlar. Aralıklı yapılan kemoterapiyle desteklenen ROFERON-A tedavisinin yalnızca kemoterapi uygulanan hastalara kıyasla genel sağkalımı iyileştirdiği ve hastalığın ilerlemesini geciktirdiği gösterilmiştir.

ROFERON-A KML’de aşırı trombositozun tedavisinde ve diğer miyeloproliferatif hastalıklarda etkilidir. Trombositoz geliştiren KML hastalarında ROFERON-A trombosit sayısını ve ayrıca trombo-hemorajik komplikasyon sıklığını birkaç gün içinde azaltır ve lösemi oluşturma potansiyeli taşımaz.

ROFERON-A düşük evreli non-Hodgkin lenfomalı hastalarda adjuvan tedavi olarak kemoterapiye (radyoterapiyle beraber veya tek başına) eklendiğinde hastalıksız ve progresyonsuz sağkalımı artırır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İ.m. veya s.c. enjeksiyondan sonra emilen dozun belirgin fraksiyonu % 80’den fazladır. 36 MIU i.m. uygulama sonrası doruk serum konsantrasyonu 1500 ile 2580 pg/ml (ortalama: 2020 pg/ml) arasındadır, ortalama doruk süresi 3.8 saat, 36 MIU’nun s.c.

uygulanmasından sonraki doruk serum konsantrasyonu 1250 ile 2320 pg/ml (ortalama: 1730 pg/ml) ve ortalama doruk süresi 7.3 saattir.

Dağılım:

ROFERON-A’nın insandaki farmakokinetiği 3-198 MIU doz aralığında doğrusaldır. Sağlıklı deneklerde 36 MIU’nun intravenöz infüzyonundan sonra kararlı durum dağılım hacmi 0.22 ile 0.75 l/kg arasında (ortalama: 0.40 l/kg) değişir. Serum interferon alfa-2a konsantrasyonları hem sağlıklı gönüllülerde hem de dissemine kanserli hastalarda denekler arası büyük farklılıklar göstermektedir.

Biyotransformasyon ve eliminasyon: Renal katabolizma ROFERON-A’nın başlıca eliminasyon yoludur; biliyer atılım ve karaciğerde metabolizma minör yollardır. Sağlıklı insanda interferon alfa-2a’nın 36 MIU’nin intravenöz infüzyonundan sonraki eliminasyon yarı-ömrü 3.7-8.5 saat (ortalama: 5.1 saat) ve toplam vücut klerensi 2.143.62 ml/dak/kg (ortalama: 2.79 ml/dak/kg)dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Dissemine kanser ve kronik hepatit B’li hastalarda tek doz interferon alfa-2a’nın i.m. uygulaması sonrası farmakokinetik özellikleri sağlıklı gönüllülerinkine benzer. 198 MIU’ye kadar ulaşan tek doz uygulamadan sonra serum konsantrasyonlarında dozla orantılı artışlar gözlenmiştir. 28 güne kadar sürebilen tedavilerde günde 2 kez (0.5-36 MIU), günde 1 kez (1-54 MIU) veya haftada 3 kez (1-136 MIU) uygulamalarında interferon alfa-2a’nın dağılımı veya eliminasyonunda hiçbir fark izlenmemiştir. Dissemine kanserli bazı hastalarda ROFERON-A’nın 28 güne kadar süren tek veya çoğul intramüsküler uygulaması, tek doz uygulamasına göre 2-4 kat yüksek doruk serum konsantrasyonu artışına yol açmıştır. Ancak çoğul dozlama bugüne dek incelenen doz şemalarının hiçbirinde dağılım veya eliminasyon parametrelerinde değişikliğe yol açmamıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bilgi mevcut değildir.