6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Siprofloksasin ve tizanidinin birlikte kullanılması, serum tizanidin konsantrasyonlanndaki istenmeyen bir artış sonucu, klinik olarak tizanidine bağlı yanetkiler (hipotansiyon, uyku hali, sersemlik) görülebileceğinden kontrendikedir.(Bakınız: 4.5 "Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri").

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şiddetli Enfeksiyonlar ve/veya gram pozitif ya da anaerobik bakterilere bağlı şiddetli enfeksiyonlar

Şiddetli enfeksiyonlar, stafilokok enfeksiyonları ve anaerobik bakterilerin söz konusu olduğu enfeksiyonlarda ilişkili olarak, siprofloksasin uygun bir antibakteriyel ajanlabirlikte kullanılmalıdır.

Streptococcus pneumoniae enfeksiyonları

Streptococcus pneumoniae’ye karşı etkililiğinin yetersiz olmasına bağlı olarak Siprofloksasin pnömokok enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez.

Genital sistem enfeksiyonları

Genital sistem enfeksiyonları fluorokinolonlara dirençli Neisseria gonorrhoeae izolatlan tarafından oluşturulabilir. N. Gonorrhoeae’ya bağlı olduğu düşünülen ya dabilinen genital sistem enfeksiyonlarında siprofloksasine direnç prevalansı hakkındayerel bilgileri edinmek ve laboratuar testleri temelinde duyarlılığı doğrulamak önemtaşır.

Komplike üriner sistem enfeksiyonları ve piyelonefrit

idrar yolu enfeksiyonları için siprofloksasin tedavisi diğer tedaviler kullanılamaz olduğunda göz önünde bulundurulmalıdır ve mikrobiyolojik sonuçlara dayalıolmalıdır.

Klinik çalışmalarda 1-17 yaş arası çocuklar ve gençler dahil edilmiştir.

Kistik fibrozisde bronko-pulmoner enfeksiyonlar

Klinik çalışmalarda 5-17 yaş arası çocuklar ve gençler dahil edilmiştir. 1 yaş ve 5 yaş arası çocukların tedavisinde daha sınırlı deneyim mevcuttur.

Kemik ve eklem enfeksiyonları

Siprofloksasin mikrobiyolojik sonuçlara bağlı olarak diğer antimikrobiyal ajanlar ile kombinasyon şeklinde birlikte kullanılmalıdır.

Kardiyak bozukluklar

Siprofloksasin QT uzaması olgularıyla ilişkilendirilmektedir (Bakımz:4.8 İstenmeyen etkiler). Yaşlı hastalar QT intervali üzerindeki ilaçla ilişkili etkilere genellikle dahaduyarlı olabilirler. Siprofloksasinin QT intervalinde uzamaya neden olabileneşzamanlı ilaçlarla (ör, sımf IA ya da III antiaritmikler) birlikte ya da torsade depointes açısından risk taşıyan hastalarda (ör, bilinen QT uzaması, iyileştirilmemişhipokalemi) kullanımında gerekli önlemler alınmalıdır.

Çocuklar ve ergenler

Siprofloksasinin çocuklar ve adolesanlardaki kullanımı mevcut resmi kılavuzları izlemelidir. Siprofloksasin tedavisine, sadece çocuklar ve adolesanlarda kistik fibrozisve/veya ağır enfeksiyonların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlanmalıdır.

Aynı gruptaki diğer tedavi edici ürünler gibi siprofloksasinin gelişmemiş hayvanların ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde artropatiye neden olduğu gösterilmiştir. Çoğunluğukistik fibrozis olan 18 yaşından küçük hastalarda siprofloksasin kullanımı ile ilgiligüvenlilik verilerinin analizinde ilaca bağlı kıkırdak haşan veya artiküler hasargörülmemiştir.

Pediyatrik hastalarda, kistik fibrozisin P. aeruginosa enfeksiyonuna bağlı akut pulmoner alevlenmesi (5- 17 yaş), E. coli ’den kaynaklanan komplike üriner sistemenfeksiyonlan ve piyeloneffit (1-17 yaş) ve solunum yoluyla geçen (Bacillusanthracis’e maruz kalma sonrası görülen) şarbon dışındaki endikasyonlarda çalışmayapılmamıştır. Diğer endikasyonlar için klinik deneyim sınırlıdır.

Risk-yarar değerlendirmesi, siprofloksasinin solunum yoluyla geçen şarbon tedavisi için pediyatrik hastalara uygulanmasının uygun olduğunu göstermektedir. Solunumyoluyla geçen şarbonda pediatrik hastalara uygulanacak doz için, "Pozoloji veKullanım Şekli" ve "Farmakodinamik Özellikler-Solunum Yoluyla Geçen Şarbonİlave Bilgiler" bölümlerine bakınız.

Aşın duyarlılık

Bazı durumlarda ilk uygulamadan sonra aşın duyarlılık ve aleıjik reaksiyonlar hemen ortaya çıkabilir. Bu gibi durumlarda derhal hekime bilgi verilmelidir.

Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar çok ender olarak hayati şok durumuna kadar ilerleyebilir. Bu olay bazı durumlarda ilk uygulamadan sonra görülebilir. Bu gibidurumlarda siprofloksasin kesilmeli ve tıbbi tedaviye (şok tedavisi) geçilmelidir.

Gastrointestinal sistem

Tedavi sırasında veya daha sonra ciddi ve inatçı diyare görüldüğünde, bu belirti ciddi intestinal hastalığı gizleyebileceğinden (ölümle sonuçlanabilen hayatipsödomembranöz kolit) ve hemen tedavi edilmesi gerekeceğinden hekimebaşvurulmalıdır. Bu gibi durumlarda siprofloksasin kesilmeli ve uygun tedaviyegeçilmelidir (oral 4 x 250 mg/gün vankomisin). Peristaltik hareketi inhibe eden tedaviedici ürünler ise bu durumda kontrendikedir.

Bilhassa önceden karaciğer haşan olmuş hastalarda transaminaz, alkalen fosfataz ve kalestatik sanlık geçici olarak artabilir.

Kas-iskelet sistemi

Herhangi bir tendinit belirtisi (örneğin ağnlı şişlik, inflamasyon) durumunda, bir doktora danışılmalı ve antibiyotik tedavisi kesilmelidir. Etkilenen ekstremiteyiistirahat halinde tutmak ve uygun olmayan herhangi bir fiziksel egzersizden kaçınmakönemlidir (aksi halde tendon kopması riski artabilir).

Önceden glukokortikoid ilaçlarla sistemik tedavi görenler ve yaşlılarda tendon yırtılması (özellikle aşil tendonu) bildirilmiştir.

Siprofloksasin, kinolon tedavisi ile ilişkili tendon bozukluğu geçmişi olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Myasthenia Gravis’in şiddetlenmesi:

Florokinolonlar nöromüsküler blokaj aktivitesine sahiptirler ve myasthenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilirler. Florokinolon kullanan myastheniagravisli hastalarda ventilatör destek ihtiyacı ve ölümü kapsayan post marketing ciddiadvers olaylar florokinolonla ilişkilendirilmiştir. Öyküsünde myasthenia gravisbulunan hastalar florokinolon kullanımından kaçınmalıdır.

Santral sinir sistemi (SSS)

Siprofloksasin, epileptik hastalarda daha önce santral sinir sistemi bozukluğu olan (öm. Serebral arterioskleroz, düşük konvülsiyon eşiği, anamnezde konvulsiyonazalmış serebral kan akımı, beyinde strüktürel değişim veya inme) hastalarda, olasısantral sinir sistemi yan etkileri nedeniyle, ancak tedavinin fayda/risk oranı gözetilerekkullanılmalıdır.

Siprofloksasin alan hastalarda polinörepati (tek başına veya birlikte ağrı, yanma, duyu bozuklukları veya kas zayıflığı gibi nörolojik semptomlar zemininde) olgularıbildirilmiştir. Siprofloksasin ağrı dahil olmak üzere, yanma, karıncalanma, uyuşmave/veya zayıflık gibi nöropati belirtilerini yaşayan hastalarda geri dönüşü olmayan birdurumun ortaya çıkmasını önlemek için kesilmelidir (Bakınız: 4.8 "İstenmeyenetkiler")

SSS reaksiyonları bazı durumlarda ilk siprofloksasin uygulamasından hemen sonra ortaya çıkabilir. Nadir vakalarda depresyon veya psikoz hastanın kendisi için tehlikeliolacak şekilde ilerleyebilir. Bu gibi durumlarda siprofloksasin kesilmeli ve derhalhekim bilgilendirilmelidir.

Cilt

Siprofloksasinin ışık duyarlılığı reaksiyonlarına neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle siprofloksasin alan hastalar doğrudan gün ışığına veya UV ışığına maruzbırakılmamalı ve ışık duyarlılığı reaksiyonları (güneş yanığına benzer ciltreaksiyonları) ortaya çıktığında tedavi kesilmelidir.

P. aeruginosa enfeksiyon tedavisinde kullanım

P. aeruginosa kolayca direnç kazandığından periyodik olarak kültür takibi yapılmalıdır.

Sitokrom P450

Siprofloksasin, CYP 450 1A2 enzimlerinin orta derecede bir inhibitörü olarak bilinmektedir. Aynı enzimatik yolu kullanarak metabolize olan diğer tedavi ediciürünlerle (ör. teofılin, metilksantinler, kafein, duloksetin, klozapin) birlikteuygulandığında dikkatli olunmalıdır. Metabolik klerenslerinİn siprofloksasintarafından inhibisyonuna bağlı olarak artan plazma konsantrasyonları ile ilişkili ilaçspesifik yan etkiler gözlenebilir. (Ayrıca, bakınız: 4.5 "Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri").

Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes’e neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes oluşma riskiniarttırabilir. Bu nedenle bu tür ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Direnç

Siprofloksasin tedavisi sırasında veya tedavi sürecinin ardından, klinik olarak aşikar süper enfeksiyonla birlikte veya süper enfeksiyon olmaksızın siprofloksasine dirençgösteren bakteriler izole edilebilir. Uzun süreli tedaviler sırasında ve hastaneenfeksiyonlan ve/veya Staphylococcus ve Pseudomonas türlerinin neden olduğuenfeksiyonlar tedavi edilirken siprofloksasin seçilmesi siprofloksasine dirençlibakteriler açısından farklı bir risk oluşturabilir.

Renal ve üriner sistem

Siprofloksasinin kullanımıyla ilişkili kristalüri bildirilmiştir (bakınız "4.8 İstenmeyen etkiler"). Siprofloksasin alan hastalarda sıvı alımı iyi düzenlenmelidir ve idrarın aşınalkali olmasından kaçınılmalıdır.

Yaşlı hastalarda renal fonksiyon azaldığı için doz ayarlamasına dikkat edilmelidir. Hepatik fonksiyon bozukluğunda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Renal ve hepatik fonksiyon bozukluğu birlikte olduğunda doz azaltılmasına dikkat edilmelidir.

Hepatobilier sistem

Siprofloksasinle hepatik nekroz ve yaşamı tehdit eden karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir (bakınız "4.8 İstenmeyen etkiler"). Karaciğer hastalığının herhangi birbelirti ve bulgusunun (anoreksi, sarılık, idrarda koyulaşma, kaşıntı veya hassasabdomen) bulunması durumunda, tedavi kesilmelidir.

Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz yetmezliği

Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz yetmezliği bulunan hastalarda siprofloksasin ile hemolitik reaksiyonlar bildirilmiştir. Potansiyel faydasının olası riske ağır bastığıdüşünülmedikçe, bu hastalarda siprofloksasin kullanımından kaçınılmalıdır. Budurumda, olasılıkla gerçekleşebilecek hemoliz durumu izlenmelidir.

Testlerle etkileşim

Siprofloksasinin in vitro potensi mikobakteriyel üremeyi baskılayarak Mycobacterium spp. kültür testiyle etkileşebilir ve siprofloksasin kullanan hastalardan alınanörneklerde yanlış negatif sonuçlara neden olabilir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 - Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleriSınıf IA ya da III antiaritmikler

Siprofloksasin QT intervali üzerinde ilave etki oluşturabileceğinden, sınıf IA ya da III antiaritmiklerle birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (Bakınız: 4.4 Özelkullanım uyanları ve önlemleri)

Şelasyon kompleksi formülasyonlan

Oral yolla siprofloksasin ile birlikte demir, sukralfat veya antasitler ve kuvvetli tamponlanmış ilaçlar (antiretroviral ilaçlar) ile magnezyum, alüminyum veya kalsiyumiçeren tedavi edici ürünler ve sevelamer, lanthanum karbonat gibi polimerik fosfatbağlayıcılar almdığında siprofloksasin absorbsiyonu azalır. Birlikte kullanımıgerektiğinde siprofloksasin diğer ilaçlardan 1-2 saat önce veya en az 4 saat sonraverilmelidir.

Bu sınırlama H2 reseptör blokörü sınıfı antasit ilaçlar için geçerli değildir.

Gıda ve süt ürünleri

Siprofloksasin ile süt ürünleri veya mineral katkılı içeceklerin aynı anda kullanılması, siprofloksasinin absorpsiyonunu azaltabilir. Bu yüzden, siprofloksasinin bu şekildekullanımından kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, öğün sırasında alman kalsiyum,siprofloksasinin absorpsiyonunu anlamlı derecede etkilemez .

Probenesid

Probenesid, siprofloksasinin renal atılımmı engeller. Probenesid içeren tedavi edici ürünlerle birlikte kullanımı siprofloksasinin serum konsantrasyonunun yükselmesine

yol açar.

Metoklopramid

Metoklopramid, oral siprofloksasinin absorbsiyonunu hızlandırır ve doruk kan düzeyine daha kısa sürede ulaşmasına neden olur. Ancak siprofloksasininbiyoyararlanımı üzerine etkisi yoktur.

Omeprazol

Siprofloksasinin omeprazol içeren tedavi edici ürünlerle birlikte uygulanması, siprofloksasinin Cmaks ve E AA değerlerinde hafif bir düşüşe yol açabilir.

Tizanidin

Sağlıklı bireylerde yapılan bir klinik çalışmada, tizanidin serum konsantrasyonlarında siprofloksasin ile birlikte verildiğinde bir artış görülmüştür (Cmaks artışı: 7 kat, aralık:4-21 kat, E AA artışı: 10 kat, aralık:6-24 kat). Artan serum konsantrasyonlarına bağlıhipotansif ve sedatif etkiler artmıştır. Tizanidin içeren tedavi edici ürünler,siprofloksasinle birlikte uygulanmamalıdır. (Bakınız: 4.3"Kontrendikasyonlar".)

Teofilin

Siprofloksasin ve teofilin içeren tedavi edici ürünlerin tekrarlanmış uygulamaları serum teofilin düzeyinde arzu edilmeyen artışa yol açabilir. Bu durumda teofiline aityan etkiler ortaya çıkabilir ve nadiren bu etkiler hayati veya öldürücü olabilir. Eğer ikitedavi edici ürünün tekrarlanmış şekilde kullanımı gerekiyorsa serum teofilin düzeyiizlenmeli ve teofilin dozu uygun şekilde azaltılmalıdır. (Bakınız: 4.4 "Özel kullanımuyarılan ve önlemleri").

Diğer ksantin türevleri

Siprofloksasin ve kafein ya da pentoksifilin (okspentifilin) içeren ürünler eşzamanlı kullanıldığında, söz konusu ksantin türevlerinin serum konsantrasyonlannın arttığıbildirilmiştir.

Metotreksat

Siprofloksasin ile metotreksatın aynı anda uygulanması, metotreksatın renal tübüllerde transportunu inhibe ederek metotreksatın plazma düzeylerinde artışa yol açabilir. Bumetotreksat ile bağlantılı toksik reaksiyonlann riskini arttırabilir. Bu yüzden,metotreksat ile tedavi gören hastalar, aynı anda siprofloksasin tedavisi endikeolduğunda dikkatle izlenmelidir.

NSAİİ (Non steroid antiinflamatuvar ilaçlar)

Hayvan çalışmalarında çok yüksek dozlarda kinolonlann (giraz inhibitörleri) ve bazı steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçların (asetilsalisilik asit değil) kombinekullanımının konvülsiyonları tetiklediği görülmüştür.

Siklosporin

Eş zamanlı siprofloksasin ve siklosporin içeren tedavi edici ürünler verildiğinde serum kreatinin düzeyinde geçici yükselme gözlenmiştir. Bu nedenle bu hastaların serumkreatinin düzeyleri haftada iki kere kontrol edilmelidir.

Vitamin K antagonistleri

Siprofloksasinin bir vitamin K antagonistiyle eşzamanlı uygulaması bu ilaçların antikoagülan etkilerini artırabilir. Söz konusu risk altta yatan enfeksiyona, hastanın yaşve genel durumuna bağlı olarak değişebilir; dolayısıyla siprofloksasinin INR(uluslararası normalize edilmiş oran) artışına katkısını belirlemek güçtür.Siprofloksasinin bir vitamin K antagonistiyle (ör, varfarin, asenokumarol,fenprokumon ya da fluindion) birlikte uygulandığı sırada ya da bu uygulamadanhemen sonra INR sık sık izlenmelidir.

Glibenklamid

Özel vakalarda siprofloksasin ile glibenklamidin içeren tedavi edici ürünlerin birlikte kullanımı, glibenklamidin etkisini (hipoglisemi) arttırabilir.

Duloksetin

Klinik çalışmalar duloksetinİn fluvoksamin gibi güçlü CYP 450 1A2 izoenzim inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımının, duloksetinin E AA ve Cmaks değerlerinde artışayol açabileceğini göstermiştir. Siprofloksasin ile olası bir etkileşime ait hiçbir klinik

veri olmamasına rağmen, eş zamanlı kullanımda benzer etkiler beklenebilir. (Bakınız: 4.4 "Özel kullanım uyarılan ve önlemleri").

Ropinirol

Klinik bir çalışmada, modere bir CYP450 1A2 izozim inhibitörü olan ropinirol ile siprofloksasinin eşzamanlı kullanımı ropinirolün Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla%60 ve %84’lük artışa neden olunmuştur. Siprofloksasinle eşzamanlı uygulandığıdurumda ropinirolle ilişkili yan etkilerin izlenmesi ve uygun biçimde doz ayarlamasıönerilmektedir (Bakınız: 4.4 "Özel kullanım uyanları ve önlemleri").

Lidokain

Sağlıklı gönüllülerde lidokain içeren tedavi edici ürünlerin CYP450 1A2 izozimi inhibitörü olan siprofloksasin ile eşzamanlı kullanımının, intravenöz lidokainklerensini %22 azalttığı gösterilmiştir. Lidokain tedavisi iyi tolere edilmesine karşı,vaka raporlannda eşzamanlı uygulamada ortaya çıkabilecek siprofloksasin İle ilişkilimuhtemel yan etkiler bildirilmektedir.

Klozapin

250 mg siprofloksasinin 7 gün süreyle klozapinle eşzamanlı uygulamasını takiben, klozapin ve N-desmetilklozapin serum konsantrasyonlan sırasıyla %29 ve %31oranlannda artmıştır. Siprofloksasinle eşzamanlı kullanım sırasında ya da hemensonrasında klinik sürveyans ve uygun klozapin doz ayarlaması tavsiye edilmektedir(Bakınız: 4.4 "Özel kullanım uyanları ve önlemleri”).

Sildenafil

Sildenafilin Cmaks ve EAA değerleri sağlıklı bireylerde, 500 mg siprofloksasinle eşzamanlı uygulanan 50 mg’lık oral dozu takiben yaklaşık iki kat artmıştır. Dolayısıylasiprofloksasinin sildenafille birlikte reçete edildiği durumda riskler ve yararlar gözönünde bulundurulmalıdır.

Fenitoin

Siprofloksasin ve fenitoinin aym anda uygulanması fenitoinin serum seviyelerinde artış veya azalmayla sonuçlanabilir ve dolayısıyla ilaç seviyelerinin izlenmesi önerilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelikte kullanım kategorisi: C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Siprofloksasinin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Önlem olarak, uygun bir kontrasepsiyon yöntemikullanılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Siprofloksasinin gebe kadınlardaki güvenliliği belirlenmediğinden ve hayvan çalışmaları temelinde ilacın immatür fetal organizmada artiküler kıkırdak üzerindehasar oluşturabilmesi muhtemel olduğundan (Bakınız: 5.3 "Klinik öncesi güveni ilikverileri"), siprofloksasin gebe kadınlara reçete edilmemelidir.

Laktasyon dönemi

Siprofloksasin anne sütüne itrah edilir. Olası artiküler hasar riskine bağlı olarak, siprofloksasin emzirme sırasında kullanılmalıdır (Bakınız: 5.3 "Klinik öncesigüvenlilik verileri").

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvanlar üzerindeki çalışmalar için bakınız: 5.3 "Klinik öncesi güvenlilik verileri"

4.7. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Siprofloksasin de dahil olmak üzere florokinolonlar, MSS reaksiyonlarına bağlı olarak hastanın araba ya da araç kullanma beceresinde azalmaya neden olabilir (Bakınız: 4.8"İstenmeyen etkiler"). Bu durum özellikle alkolle birlikte alındığında görülür.

4.8. İstenmeyen etkiler

Siprofloksasin (oral, parenteral) ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalara dayanan advers ilaç reaksiyonları, sıklık bakımından CIOMS III kategorilerine görelistelenmiştir (toplam n =51721, veri kilitleme noktası: 15 Mayıs 2005).

Siprofloksasin kullanımında bildirilen ADR sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göresunulmuştur. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın değil (>1/1,000ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor(mevcut verilerden kestirilememiştir)

Yalnızca pazarlama sonrası sürveyans sırasında tanımlanan ve sıklığı kestirilemeyen ADR’ler "bilinmeyen" başlığı altında sıralanmıştır.

* Bu reaksiyonlar, pazarlama sonrası çalışmalardan ve genelde QT uzaması risk faktörü olan hastalardan elde edilen advers reaksiyonlardır (Bakınız: 4.4 "Özelkullanım uyanları ve önlemleri").

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler, intravenöz ya da sıralı (intravenöz ila oral) tedavi uygulanan hasta alt gruplarında daha yüksek bir sıklık kategorisine sahiptir.

Yaygın

Kusma, Transamilazlarda geçici artış, Döküntü

Pediyatrik hastalar

Yukarıda bahsedilen artropati insidansı, yetişkinler için yapılan çalışmalardan elde edilen verilere refere etmektedir. Çocuklarda, sıklıkla artropati meydana gelmektedir(Bakınız: 4.4 "Özel kullanım uyanları ve önlemleri").

Şüpheli advers reaksivonlann ranorlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bazı durumlarda akut, aşın doz belirtisi olarak reversibl renal toksisite bildirilmiştir.

Doz aşımındaki semptomlar baş dönmesi, tremor, baş ağnsı, yorgunluk, nöbetler, halüsinasyonlar, konfuzyon, abdominal rahatsızlık, renal ve hepatik bozukluğun yanısıra kristalüri ve hematüriden oluşur. Geri döndürülebilir renal toksisite bildirilmiştir.

Bu nedenle rutin acil önlemlerin dışında kristalürinin önlenmesi için eğer gerekli ise üriner pH ve asidite de dahil olmak üzere renal fonksiyonun izlenmesi önerilir.Hastalar iyi hidrate olarak tutulmalıdır.

Hemodiyaliz veya peritonal diyaliz ile sadece az miktarda (< %10) siprofloksasin uzaklaştınlabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Fluorokinolonlar ATC kodu: J01MA02

Siprofloksasin sentetik, geniş spektrumlu bir kinolon antibakteriyel ajandır.

Etki Mekanizması

Siprofloksasin, çok çeşitli gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmalara karşı in vitro etkinliğe sahiptir. Siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNAreplikasyonu, transkripsiyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olantip II topoizomeraz (topoizomeraz IV ve DNA giraz) enzimlerinin inhibisyonunuiçermektedir.

Direnç Mekanizması

İn vitro siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla bakteriyel topoizomerazlar ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlanna bağlıdır.Tekli mutasyonlar klinik dirençten çok duyarlılıkta azalmaya neden olabilir, ancakçoklu mutasyonlar genellikle klinik siprofloksasin direnci ve kinolon sınıfı arasındaçapraz dirençle sonuçlanabilir.

Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa’da yaygındır) ve efflux mekanizmaları gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmalarısiprofloksasine duyarlılığı etkileyebilir. Qnr geni tarafından kodlanmış plazmid aracılıdirenç bildirilmiştir. Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler vetetrasiklinleri etkisiz kılan direnç mekanizmaları siprofloksasinin antibakteriyeletkinliğini engellemeyebilirler, siprofloksasin ve diğer bir antimikrobiyal sımfarasında bilinen bir çapraz direnç yoktur. Bu ilaçlara dirençli organizmalar,siprofloksasine duyarlı olabilir.

Minimal bakterisid konsantrasyonu (MBK), minimal inhibitör konsantrasyonunu (MİK) genellikle 2 kattan daha fazla geçmez.

Siprofloksasine In vitro Duyarlılık

Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir.Gerektiği takdirde, ajamn en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımınınsorgulandığı, direncin yerel prevalansımn arttığı durumlarda, uzmanlardan görüşistenebilir.

Aşağıda sıralanan bakteri cins ve türlerinin in vitro koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde duyarlı olduğu gösterilmiştir:

Aerobik Gram-pozitif Mikroorganizmalar

Bacillus anthracis

Enterococcus faecalis (birçok suşu sadece orta derecede duyarlıdır)

Staphylococcus aureus (metisiline-duyarlı)

Staphylococcus saprophyticus

Aerobik Gram-negatif Mikroorganizmalar

Aeromonas spp.

Brucella spp.

Citrobacter kösen Francisella tutarensisHaemophilus ducreviHaemophilius injluenzaeLegionella spp.

Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidisPasteurella spp.Salmonella spp*Shigella spp.

Vibrio spp.

Yersinia pestis

Anaerobik Mikroorganizmalar

Mobiluncus

Diğer Mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniaeMycoplasma hominisMycoplasma pneumoniae

Aşağıdaki mikroorganizmalar siprofloksasine değişken derecelerde duyarlılık sergiler: Acinetobacter baumanni, Burkholderia cepacia, Camplybacter spp., Citrobacterfreudii, Enterococcus faecalis, Enterabacter aerogenes, Enterobacter cloacae,Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganti,Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp.,Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens,Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionihacterium acnes.

Aşağıda belirtilen mikroorganizmalar doğaları gereği siprofloksasine dirençli kabul edilir:

Staphylococcus aureus (metisiline - duyarlı) ve Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasmagenitalium. Ureaplasma urealitycum, Anaerobik mikroorganizmalar (Mobiluncus,Peptostrococcus, Propionihacterium acnes dışında)

Solunum yoluyla geçen şarbon - İlave bilgi

Bacillus anthracis sporlarının inhalasyonuna bağlı deneysel hayvan enfeksiyonları bağlamında çalışmalar yürütülmüştür; bu çalışmalarda, enfektif doz kapsamındakiorganizmada spor sayısını azaltmaya yönelik tedavi uygulandığında, maruziyettenhemen sonra başlanan antibiyotiklerin hastalıktan kaçınmada etkili olduğugösterilmiştir.

İnsanlarda önerilen kullanım, birincil olarak in vitro duyarlılık ile insanlardan elde edilen sınırlı verilerle birlikte deneysel hayvan verilerine temellendirilmiştir.Erişkinlerde 500 mg bid (günde iki doz) dozda ağızdan uygulanan iki aylıksiprofloksasin tedavisinin antraks enfeksiyonunun önlenmesinde etkili olduğu kabuledilmektedir. Tedaviyi uygulayan hekim antraks tedavisine ilişkin ulusal ve/veyauluslararası belgelerini göz önünde bulundurur.

Solunum yoluyla geçen şarbonun rheusus maymunu modelinde görülen hayatta kalmanın istatistiki olarak anlamlı derecede artması ile ilişkili ortalama serumsiprofloksasin konsantrasyonlarına, oral veya intravenöz siprofloksasin uygulananyetişkinlerde ve pediatrik hastalarda ulaşılır ya da bu konsantrasyonlar aşılır (Bakınız:

4.2 "Pozoloji ve uygulama şekli”).

B. anthracis sporlarının (5-30 LD50), 11 LDso’lik (~5.5x 10⁵) teneffüs edilmiş ortalama dozuna maruz kalan rhesus maymunlarında plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır.Bu çalışmada kullanılan şarbon kültürü için siprofloksasinin minimal inhibitörkonsantrasyonu (MİK) 0.08 mcg/ml’dir.

Rhesus maymunlarına kararlı duruma kadar yapılan oral uygulamayı takiben tahmin edilen T_mak_S’da (uygulamadan 1 saat sonra) ulaşılan ortalama serum siprofloksasinkonsantrasyonları 0.98-1.69 |4,g /ml arasında değişkenlik göstermiştir. 12 saatlik ilerikidozda, ulaşılan ortalama kararlı durum dipnokta konsantrasyonu 0.12-0.19 |J,g/mlarasında değişkenlik göstermiştir.

B. anthracis’e maruz kaldıktan 24 saat sonra başlayan, 30 günlük oral siprofloksasin tedavisi gören hayvanlar için şarbona bağlı ölüm, plasebo grubuna (9/10) kıyaslaanlamlı derecede daha düşük (1/9) bulunmuştur (p=0.001). 30 günlük ilaç uygulamaperiyodunu takiben siprofloksasin tedavisi gören bir hayvan şarbondan ölmüştür.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Siprofloksasinin farmakokinetiği insanlarda değişik popülasyonlarda değerlendirilmiştir. Her 12 saatte bir oral olarak 500 mg siprofloksasin alanyetişkinlerde, kararlı durumda ulaşılan ortalama pik serum konsantrasyonu 2.97|lg/ml’dir; her 12 saatte bir intravenöz 400 mg siprofloksasin uygulanmasını takibenkararlı durumda ulaşılan ortalama pik serum konsantrasyonu ise 4.56 |ig/ml ’dir. Heriki rejim için kararlı durumdaki ortalama vadi serum konsantrasyonu 0.2 |ig/ml ’dir.

6-16 yaşları arasındaki 10 pediatrik hastada yapılan bir çalışmada, 12 saat ara ile yapılan 10 mg/kg dozundaki, 30 dakikalık 2 intravenöz enfüzyonu takiben ulaşılan pikplazma konsantrasyonu 8.3 jlg/ml’dir ve vadi konsantrasyonları 0.09-0.26 |lg/mlarasında değişkenlik gösterir. İkinci intravenöz enfüzyondan sonra, 12 saatte biruygulanan 15 mg/kg’lık oral tedaviye geçirilen hastalar ilk oral dozdan sonra 3.6pg/ml’lik bir ortalama pik konsantrasyonuna ulaşır. Siprofloksasin’in pediyatrikhastalara uygulanmasını takiben-kıkırdak üzerindeki etkileri-dahil uzun dönemgüvenlilik verileri sınırlıdır (İlave bilgi için, "Özel Uyanlar ve Önlemler" bölümünebakınız.)

Emilim:

Tek doz 250 mg, 500 mg ve 750 mg siprofloksasin tablet oral yolla alındıktan sonra başlıca ince bağırsaklardan hızla absorbe olur ve alındıktan 1-2 saat sonra dorukplazma düzeyine ulaşır.

Oral kullanımından sonra ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonu (mg/L) (Süre, tablet atımından itibaren saat olarak verilmiştir)

Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %70-80’dir. Doruk serum konsantrasyonu (Cmaks) ve serum konsantrasyonu/zaman eğrisinin altındaki toplam alan (EAA) doz ile orantılıolarak artmıştır.

200 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon veya 250 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verilmiş, eşdeğer serum konsantrasyon-zaman profili (EAA)bulunmuştur.

400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon veya 500 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verildiğinde konsantrasyon-zaman profili (EAA) açısındanbiyoeşdeğer bulunmuştur.

400 mg siprofloksasinin 60 dakika i.v. infüzyonu ile bulunan C_maks değeri, 750 mg oral dozun C_maks değerine benzemektedir.

Her 8 saatte bir 400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infuzyon ile her 12 saatte bir 750 mg oral siprofloksasin konsantrasyon-zaman profili (EÂA) açısından biyoeşdeğerdir.

Dağılım:

Siprofloksasin proteinlere düşük oranda (% 20-30) bağlanır ve plazmada büyük ölçüde non-iyonize formda bulunur. Ekstravasküler boşluğa difiıze olur. Kararlı durumdadağılım hacmi büyük olup (2-3 L/kg) seram düzeyini aşan konsantrasyonda dokularageçer.

Biyotransformasvon:

Küçük konsantrasyonda 4 metaboliti olduğu bildirilmiştir. Bu metabolitler desetilensiprofloksasin (Mİ), sulfosiprofloksasin (M2), oksosiprofloksasin (M3) veformilsiprofloksasin (M4) olup; Mİ ve M3’ün antibakteriyel aktivitesi nalidiksik asitlekarşılaştırılabilir niteliktedir. Daha az miktarda bulunan M4 antimikrobik aktivitesi isenorfloksasine eşdeğerdir.

Eliminasvon:

Siprofloksasin büyük ölçüde renal yolla değişmemiş halde atılır. Daha küçük oranda

Renal klerens 0.18-0.3 L/h/kg, total vücut klerensi 0.48-0,60 L/h/kg’dır. Glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyona maraz kalır.

Siprofloksasinin non-renal sekresyonu başlıca metabolizma kadar aktif transintestinal sekresyona bağlıdır. Dozun %1 ’i safra yoluyla atılır ve siprofloksasin safrada yüksekkonsantrasyonda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çocuklardaki bir çalışmada C_maks ve EAA yaşa bağlı değildi. Cmaks ve EAA değerlerinde multiple doz (10 mg/kg/TID) uygulamasını takiben kayda değer bir artışgörülmemiştir. Ciddi septisemisi olan 10 çocuktan, 1 yaşından küçük olanlarda 10mg/kg doz seviyesinde 1 saatlik infüzyonu takiben C_maks değeri 6.1 mg/L (aralık 4.6-

8.3 mg/L); 1 ila 5 yaş arasındaki çocuklarda ise C_maks 7.2 mg/L (aralık 4.7-11.8 mg/L)bulunmuştur. EAA değerleri ilgili yaş gruplarında sırasıyla 17.4 mg*h/L (aralık 11.8-32.0 mg*h/L) ve 16.5 mg*h/L (aralık 11.0-23.8 mg*h/L) ’dir. Bu değerler yetişkinleriçin terapötik dozlarda rapor edilen aralıktadır. Çeşitli hastalıkları olan pediyatrikhastaların popülasyon farmakokinetik analizleri esas alındığında, çocuklardaki tahminiortalama yan-ömrü 4-5 saat ve oral süspansiyonun biyoyararlanımı ise yaklaşık%60’tır.

Akut toksisite

Oral yolla verildikten sonra siprofloksasinin akut toksisitesi çok düşük olarak sınıflandırılmıştır.

Kronik toksisite

Subakut tolerans çalışmaları ( 4 hafta)

Oral uygulama: Sıçanlara 100 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Köpeklerde histamin şahmına bağlı yalancı allerjikreaksiyonlar görülmüştür.

Gözlenmiş tübüler değişiklikler siprofloksasinin primer toksik etkisi olarak değerlendirilmemiş, distal renal tübülüs sisteminde kristal kompleksi çökmesine bağlısekonder enflamatuvar yabancı cisim reaksiyonları olarak değerlendirilmiştir.

Subkronik tolerans çalışmalan (3 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda en yüksek doz grubunda (135 mg/kg)kristalüri ve renal tübüllerde değişiklikler gözlenmiştir.

Kronik tolerans çalışmalan (6 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg, maymunlara 30 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda yüksekdoz grubunda (90 mg/kg) distal renal tübülüslerde değişiklikler gözlenmiştir.

Karsinojenite

Farelere 1000 mg/kg/gün dozuna kadar 21 ay, sıçanlara 125 mg/kg/gün dozuna kadar 24 ay (22 haftadan sonra doz 250 mg/kg vücut ağırlığı/gün düzeyine arttınlmıştır)verildiğinde herhangi bir doz düzeyinde kanserojen potansiyel görülmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda fertikte çalışmalan

Fertilite, yavrunun uterus içi ve doğum sonrası gelişimi ve Fİ neslinin fertilitesi siprofloksasin ile etkilenmemiştir.

Embrivotoksisite çalışmalan

Siprofloksasinin embriyotoksik ve teratojen etkisi bulunmamıştır.

Sıçanlarda doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim

Hayvanların doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimine etkisi olmadığı görülmüştür. Büyüme sürecinin sonunda yapılan histolojik araştırmalar yavrunun artiküler hasarauğradığına dair açık bir emare göstermemiştir.

Mutaienite

Siprofloksasin ile sekiz in vitro mutajenite testi yapılmış olup, test sonuçları aşağıda verilmiştir:

Salmonella: Mikrozam testi (Negatif)

E.coli: DNA onanın testi (Negatif)

Fare lenfoma hücresi ileri mutasyon testi (Pozitif)

Çin kobayı V79 hücreHGPRT testi (Negatif)

Suriye kobayı embriyo hücre transformasyon testi (Negatif)

Saccharomyces cer ev.: Nokta mutasyon testi (Negatif),

Mitotik çaprazlama ve gen konversiyonu testi (Negatif)

Sıçan hepatosit primer kültür DNA onarım testi - UDS (Pozitif)

Böylece sekiz testin ikisi tanesi pozitif sonuç vermiş, ancak aşağıdaki dört in vivo test negatif sonuç vermiştir.

Sıçan hepatosit DNA onarım testi Mikronukleus testi (Fare)

Dominant letal testi (Fare)

Çin kobayı kemik iliği

Sekiz in vitro testten ikisi (fare lemfoma hücreleri mutasyon testi ve fare hepatosit primer kültür DNA onarım testi (UDS) pozitif sonuç vermesine rağmen, ilgilihedeflerin tümünü kapsayan in vivo test sistemleri negatif sonuçlar vermiştir.

Özet olarak siprofloksasinin anlamlı mutajenik potansiyeli olmadığı görülmüştür.

Fareler ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarının negatif sonuçlan bu görüşü desteklemektedir.

Özel tolerans çalışmaları

Hem eski giraz inhibitörleri (örneğin nalidiksik ve pipedimik asit) hem de daha yeni olanlar (örneğin norfloksasin, ofloksasin) ile yapılan karşılaştırmalı hayvanaraştırmalarında bu gruptaki maddelerin karakteristik birhasar profillerinin olduğubilinmektedir. Böbrek haşan, immatür hayvanlann ağırlık binen eklemlerinde kıkırdakhaşan ve göz hasarlan ile karşılaşılabilir.

Renal tolerans

Hayvan araştırmalarında gözlenen kristalizasyon, özellikle insanlarda bulunmayan pH koşullarında meydana gelmiştir.

Hızlı enfüzon ile karşılaştırıldığında, yavaş enfüzyon kristal presipitasyon riskini azaltmaktadır.

Renal tübülüslerde kristal çökmesi hemen ve otomatik olarak böbrek hasarına yol açmaz. Hayvan araştırmalarında böbrek hasarlan sadece yüksek dozlarda ve buna göreyüksek kristalüri ile meydana gelmiştir. Örneğin, kristalüriye her zaman yol

açmalarına rağmen, çok yüksek dozlar bile zarar görülmeden iyi tolere edilmiş ve distal renal tübüllerde yabancı cisim reaksiyonu görülmemiştir.

Kristalüri olmaksızın böbrek hasarının meydana geldiği gözlenmemiştir. Hayvan araştırmalarında gözlenen böbrek haşan, aminoglikozidlerde olduğu gibi böbrekdokusu üzerinde siprofloksasinin primer toksik etkisi olarak değerlendirilmemeli;siprofloksasin, magnezyum ve proteinler kristal kompleksinin çökmesine bağlısekonder enflamatuvar yabancı cisim reaksiyonu olarak göz önüne alınmalıdır.

Artiküler tolerans calısmalan

Diğer giraz inhibitörleri gibi gelişmemiş hayvanlann ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde

hasara neden olur.

Kıkırdak hasarının derecesi yaş, tür ve doza göre değişir. Hasar eklemlere fazla yüklenilmemek suretiyle azaltılabilir. Gelişmiş hayvanlar (sıçan, köpek) ile yapılançalışmalarda kartilaj lezyonlanna dair delil bulunmamıştır. Genç beagle köpeklerindeyüksek doz siprofloksasinle (terapötik dozun 1.3 ila 3.5 katı) yapılan bir çalışmada,tedaviden iki hafta sonra artiküler değişiklikler görülmüştür, bu değişiklikler 5 aysonra da aynı kalmıştır. Terapötik dozlarda hiçbir etki görülmemiştir.

Kataraktoienik etkileri araştırma calısmalan

Araştırmalara dayanarak, toksikolojik bakış açısından, özellikle parenteral uygulamada biyoyararlanımın en yüksek düzeyde olduğu ve uygulama süresinin 6 ayolduğu göz önüne alınırsa siprofloksasin tedavisinin katarakt oluşmasını başlatıcı birriskinin bulunmadığı söylenebilir.

Retina tolerans çalışmaları

Siprofloksasin, retina dahil çeşitli yapılarda bulunan melanine bağlanır. Retina üzerindeki potansiyel etkileri çeşitli pigmentli hayvan türlerinde değerlendirilmiştir.Siprofloksasin tedavisi retinanın morfolojik yapılarında ve elektroretinografikbulgularda değişikliğe neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi:

Mısır nişastası,

Mikrokristalin selüloz (avisel pH 101),

Povidon K30,

Kolloidal silika,

Sodyum nişasta glikolat,

Kroskarmelloz sodyum,

Magnezyum stearat (E572),

Opadry Beyaz OY-S-28809 [metil hidroksi propil selüloz (E464), PEG 4000, titahyumdioksit (El 71)]

6.2. Geçimsizlikler

Belirtilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, alüminyum / PVC blisterde 14 film tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygunolarak imha edilmelidir.