5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Uygulama şekli:

ROSACT, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

5.2. Farmakokinetik özellikler

). Bu hastaların böbrek fonksiyonlarıdeğerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Child-Pugh puanı 9 vedaha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. ROSACT, aktif karaciğer hastalığı olanlardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.

10 ila 17 yaş arası çocuklar ve ergenler (Tanner Evre II ve üzerindeki erkek çocukları ve ilk adetten en az 1 yıl sonraki kız çocukları):

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar ve ergenlerde normal başlangıç dozu günde 5 mg’dır. Normal doz aralığı günde bir kez oral olarak 5-20 mg’dır. Pediyatrik hastalarda doztitrasyonu, tedavi önerilerinde tavsiye edildiği üzere, bireysel yanıta ve tolerabiliteye göreyürütülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Rosuvastatin ile tedaviyebaşlamadan önce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince de devam etmesi gereken standartkolesterol düşürücü diyet uygulanır. 20 mg üzeri dozların etkinliği ve güvenliliği bu popülasyondaçalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda 40 mg tabletin kullanılması uygun değildir.

10 yaşın altındaki küçük çocuklar:

10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, ROSACT’ın 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıönerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Diğer

Irk

Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda sistemik yararlammın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz Asya kökenlihastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Genetik polimorfizmler

Artmış rosuvastatin maruziyetine sebep olabilecek spesifik tipte genetik polimorfızimler bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Böyle spesifik tipte polimorfızimleriolduğu bilinen hastalarda, daha düşük bir Crestor günlük dozu önerilmektedir.

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalarda doz

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 40 mg doz, bu tip hastalarınbazılarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Eş zamanlı tedavi

Rosuvastatin çeşitli taşıyıcı proteinlerin (örneğin; OATP1B1 ve BCRP) bir substratıdır. ROSACT, bu taşıyıcı proteinlerle olan etkileşimlerinden dolayı rosuvastatinin plazma konsantrasyonunuartırabilen belli tıbbi ürünler ile (örneğin siklosporin ve atazanavir, lopinavir ve/veya tipranavir ilekombinasyon halinde ritonavir dahil belli proteaz inhibitörleri; bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) eşzamanlı kullandığında, miyopati riski (rabdomiyoliz dahil) artar. Mümkün olduğu durumlarda,alternatif tedaviler değerlendirilmeli ve gerekirse, ROSACT tedavisinin geçici olarak kesilmesi gözönünde bulundurulmalıdır. Bu tıbbi ürünlerin ROSACT ile birlikte kullanılmasından kaçmılamadığıdurumlarda, ROSACT dozunun ayarlanması ve eş zamanlı tedavinin risk/yarar ilişkisi dikkatlicedeğerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.3. Kontrendikasyonlar

ROSACT, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

- Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serumtransaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3xULN) yükselme görülenaktif karaciğer hastalığı olanlarda,

- Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ( kreatinin klerensi <30 mL/dk),

- Miyopatisi olan hastalarda,

- Siklosporin kullanan hastalarda,

- Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda.

ROSACT 40 mg, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

- Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerens <60 mL/dk),

- Hipotirodizm,

- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi,

- Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanımınabağlı kas toksisitesi hikayesi,

- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı,

- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar,

- Asya kökenli hastalar,

- Fibrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanan hastalarda.

ROSACT 40 mg, 18 yaşın altındaki hastaların (pediyatrik hastalar) kullanımında endike değildir.

(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renal etkiler

Rosuvastatinin yüksek dozları ile, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testing) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarlagörülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisi değildir(Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olayların raporlanmaoranı 40 mg’lık dozda daha fazladır ROSACT’ın 40 mg dozu ile tedavi edilen hastaların rutin takibisırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMG-KoAredüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyoliz vakasıbildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik etkileşim gözardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatliolunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımdaraporlanan rosuvastatin ile ilgili rabdomiyoliz oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır. Çok nadirolarak, rosuvastatin dahil olmak üzere statinlerle tedavi sırasında ya da statin tedavisininkesilmesinin ardından, kalıcı proksimal kas zayıflığı ve serum kreatin kinaz düzeylerinin yükselmesiile karakterize immun aracılı nekrotizan miyopati bildirimleri bulunmaktadır. İlave nöromüsküler veserolojik testler gerekli olabilir. İmmunosupresif ilaçlar ile tedavi gerekebilir.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatininkinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamak için 5-7 güniçinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunudoğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibkörlerinde olduğu gibi, ROSACT, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu faktörler:

• Böbrek yetmezliği

• Hipotiroidizm

• Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

• Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanımınabağlı kas toksisitesi hikayesi

• Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

• Yaşın 70’in üzerinde olması

5.2. Farmakokinetik özellikler

• Birlikte fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanımı

Böyle hastalarda, ROSACT tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksekise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, sebebi bilinmeyen kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CKdüzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veya muskülersemptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK < 5xULN olsa bile) tedavikesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakın olarakizlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile ROSACT tedavisinin yeniden başlatılmasıya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilir. Semptomsuz hastalardaCK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda rosuvastatin’in iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununla birlikte, diğerHMG-KoA redüktaz inhibborlerini, fibrik asit türevleri (gemfıbrozil ve fenofıbrat), siklosporin,nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birliktekullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansının arttığı gözlenmiştir. Gemfıbrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırır. Bu nedenle ROSACTve gemfibrozilin birlikte kullanılması önerilmez. ROSACT’ın fibratlar (gemfıbrozil ve fenofıbrat)ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bukombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir ROSACT’ın 40 mg dozununfibratlarla (gemfıbrozil ve fenofıbrat) birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler).

ROSACT, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma,ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonları olanhastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibkörlerinde olduğu gibi, ROSACT, fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. ROSACT tedavisinebaşlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla ise ROSACT tedavisikesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hep atik olaylara(özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, ROSACT tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

5.1. Farmakodinamik özellikler

Açlık kan şekeri 100-125 mg/dL olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diabet riski ile ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlanmam arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozolojive uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Proteaz inhibitörleri

Ritonavir ile kombinasyon halindeki çeşitli proteaz inhibitörlerini rosuvastatin ile eş zamanlı olarak kullanan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanmamda artış gözlenmiştir. Hem proteazinhibitörlerini kullanan HIV hastalarında ROSACT ile lipid düzeylerinin düşürülmesindeki yararhem de proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda ROSACT tedavisine başlandığında veROSACT dozu yükseltilirken rosuvastatin plazma konsantrasyonlarındaki artış potansiyeli dikkatealınmalıdır. ROSACT’ın belli proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması, ROSACT dozuayarlanmadığı sürece önerilmemektedir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli veBölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler) Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız) öksürükve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir.Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa, statin tedavisikesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

5.1. Farmakodinamik özellikler

). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırlıdır verosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılan klinikaraştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Laktoz intoleransı

Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin üzerindeki etkileri Taşıyıcı protein inhibitörleri:

Rosuvastatin, hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik eflüks taşıyıcısı BCRP dahil belli taşıyıcı proteinlerin substratıdır. ROSACT’ın bu taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak kullanılması rosuvastatin plazma konsantrasyonunda ve miyopati riskinde artışaneden olabilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemler).

Siklosporin :

Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Tablo 1). ROSACT eş zamanlı olaraksiklosporin kullanan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Rosuvastatin ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Proteaz inhibitörleri:

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, eşzamanlı proteaz inhibborlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde artırabilir (Bkz. Tablo 1). Örneğin, birfarmakokinetik çalışmada, 10 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün (300 mg atazanavir/100mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanılması, rosuvastatineait EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla yaklaşık olarak 3 kat ve 7 kat artışla sonuçlanmıştır.ROSACT ve bazı proteaz inhibitörü kombinasyonlarının birlikte kullanılması, ROSACT dozunda,rosuvastatin maruziyetinde beklenen artışa dayalı dikkatli ayarlamalar yapıldıktan sonradeğerlendirilebilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemler).

Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar :

ROSACT ve gemfibrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (C_max) ve EAA) değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri)

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofıbrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofıbrat, diğerfıbratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırırlar, bunun nedeni,muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. ROSACT’ın40 mg dozunun bir fıbrat (gemfibrozil ve fenofıbrat) ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Ezetimib :

40 mg rosuvastatin ve 10 mg ezetimibin sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanımı sonucu E AA değerinde bir değişiklik meydana gelmez. Hiperkolesterolemik hastalarda 10 mg rosuvastatin ve 10mg ezetimib kullanıldığında rosuvastatinin EAA değeri 1.2 kat artmıştır (Tablo 1). Rosuvastatin veezetimib arasında advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Antiasidler :

Rosuvastatinin, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasidrosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin kliniketkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromisin :

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(O-t) değerinde %20, Cmax değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin’in barsak motilitesiniarttırmasına bağlı olabilir.

Sitokrom P450 enzimleri:

hı vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, buizoenzimler için zayıf bir substrattır. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağlıilaç etkileşimi beklenmez. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) ya daketokonazol (CYP2A6 ve CYP3 A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir.

Rosuvastatin dozunda ayarlama gerektiren etkileşimler (ayrıca Bkz. Tablo 1): ROSACT’ın, rosuvastatine maruziyeti artırdığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanılması gerektiğinde,ROSACT dozları ayarlanmalıdır. Maruziyette (EAA) beklenen artış yaklaşık 2 kat veya dahafazlaysa tedaviye günde tek doz 5 mg ROSACT ile başlanmalıdır. ROSACT için günlük maksimumdoz, beklenen rosuvastatin maruziyeti, etkileşim görülen tıbbi ürünler kullanılmadığında günde 40mg ROSACT dozu maruziyetini aşmayacak şekilde ayarlanmalıdır; örneğin gemfıbrozil ile 20mg’lık ROSACT dozu (1.9 kat artış) ve ritonavir/atazanavir kombinasyonu ile 10 mg’lık ROSACTdozu (3.1 kat artış).

Tablo 1: Yayımlanmış klinik çalışmalara göre rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin maruziyeti üzerindeki etkileri (EAA; azalan alan büyüklüğüne göre)

1.6 kat t 1.5 kat t

1.4 kat t

1.4 kat t

1.4 kat t¹²1.2 kat t²

%28 | %47|

dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. ROSACT ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenle benzer bir etkidışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyitolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar :

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşimlerin kapsamı bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ROSACT kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

ROSACT gebelik döneminde kontrendikedir. Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fetüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlıortaya çıkabilecek riskler, ROSACT tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önünegeçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri).

Laktasyon dönemi

ROSACT laktasyon döneminde kontrendikedir.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/Fertilite

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rosuvastatinin araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır. Ancak, ROSACT’ın farmakodinamik etkilerine dayanarak araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesibeklenmez. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceği akıldatutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler genellikle hafifi ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, ROSACT ile tedavi edilen hastaların % 4’ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadan çıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek : Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Endokrin hastalıkları:

Yaygın : Diyabet¹

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : Baş ağrısı, sersemlik Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybıBilinmiyor: Uyku bozuklukları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : Kabızlık, bulantı, karın ağrısı Seyrek : PankreatitBilinmiyor: Diyare

Hepatobilyer hastalıklar

Seyrek: Heptik transaminazlarda artış Çok seyrek: Sarılık, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü, ürtiker Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz Çok seyrek: Artralji

Bilinmiyor: İmmun aracılı nekrotizan miyopati

Böbrek ve idrar bozuklukları

Çok seyrek: Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni Bilinmiyor: Ödem

¹ JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2.8, plaseboda %2.3’tür) çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100-125 mg/dL arasında olan hastalarda gözlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun artırılması ile yan etki sıklığı artar.

Renal etkiler:

ROSACT ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. ROSACT 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra idrar proteindüzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1, 40 mg ile yaklaşık%3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir.Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur.Klinik çalışmalardan ve bugüne kadar olan pazarlama sonrası elde edilen verilerin incelenmesisonucunda, proteinüri ile, akut ya da ilerleyen renal hastalık arasında nedensel bir ilişkigözlenmemiştir.

ROSACT ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

İskelet kasına etkileri:

ROSACT ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati (miyozit dahil) ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil, rabdomiyolizgibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafifi, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (> 5x ULN),tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer üzerine etkileri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakalarınçoğunda, hafif; semptomsuz ve geçici olmuştur.

Diyabet:

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

• Uykusuzluk ve kabus görme gibi uyku bozuklukları

• Seksüel bozukluk

• Depresyon

• Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz. Bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

• Hafıza kaybı

Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasla daha sıkgözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Diğer açılardan, rosuvastatiningüvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC kodu : C10AA07

Etki mekanizması:

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A’nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve kompetetif birinhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedeforgan olan karaciğerdir.

Rosuvastatin, LDL’nin karaciğere girişi ve katabolizmasmı artırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırır ve VLDL’nin hepatik sentezini inhibe ederek VLDL veLDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmakodinamik etkiler :

Rosuvastatin, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseritleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. Rosuvastatin ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG’leri düşürür, ApoA-I’iyükseltir (Bkz. Tablo 2).

Rosuvastatin, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K, ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür.

Tablo 2: Primer hiperkolesterolemi (tip ila ve Ilb) hastalarının doz-yanıt verileri (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik)

Rosuvastatin ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90’ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4 haftadagörülür ve devam eder.

Klinik etkililik:

Rosuvastatin, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertrigliseridemili veya hipertrigliseridemisi olmayan hiperkolesterolemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastalarıveya ailesel hiperkolesterolemili hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinin tip Ha ve tip Ilb hiperkolesterolemi (ortalama taban LDL-K yaklaşık 4.8 mmol/L) hastalarının büyük bir kısmında,European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Derneği (EAS;1998) kılavuzu tedavihedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; Rosuvastatin 10 mg ile tedavi edilen hastaların%80’inde EAS’nin hedeflediği LDL-K düzeylerine (<3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili hastaları içeren geniş bir çalışmada, 435 hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20-80 mg Rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatin’in tüm dozları lipidparametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir. Dozun 40 mg’a titreedilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K % 53 oranında düşmüştür. Hastaların % 33’ündeEAS kılavuzunda belirlenen LDL-K düzeylerine (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolesterolemili 42 hastanın, Rosuvastatin’in 20-40 mg’a verdiği yanıtlar değerlendirilmiştir. Toplam hasta grubunda, LDL-K,ortalama % 22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, Rosuvastatin’in fenofibrat ile birlikte kullanıldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HDL-K’ninyükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDK-K değeri 154.5 mg/dL (4.0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intima media kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllık Framingham riski< % 10), yaşları 45-70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz rosuvastatin 40 mg veya plasebo ile 2yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir. Rosuvastatin KIMK artışını plaseboyakıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalar ve plasebo verilenhastalar arasında, 12 karotid arter bölgesine ait maksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındakifark -0.0145 mm/yıl’dır (% 95 güven aralığı -0.0196, -0.0093; p< 0.0001). Plasebo ile görülen+0.0313 mm/yıl’lık (% 1.12/yıl (p<0.0001) ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıca görekaydedilen değişim - 0.0014 mm/yıl’dır (% -0.12/yıl (anlamlı olmayan). KIMK düşüşü vekardiyovasküler olaylar riskinde azalma arasında direkt bir korelasyon olduğu henüzgösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskinesahiptir ve Rosuvastatin’in 40 mg hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg’lık doz sadeceyüksek kardiyovasküler risk taşıyan ciddi hiperkolesterolemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Primer Korunmada Statinlerin Kullanımının Doğrulanması: Rosuvastatini Değerlendiren Bir Girişim Çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatinin majör aterosklerotik kardiyovasküler hastalık olaylarınınortaya çıkması üzerindeki etkisi 17,802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60 yaş) değerlendirilmiştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0.001) azalmıştır.

JUPITER’de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir; rosuvastatin grubundaki hastaların %2.8’i ve plasebo grubundaki hastaların%2.3’ü (HR: E27, %95 CI: E05-1.53, p=0.015).

JÜPİTER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları arasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0.1 ’dir.

Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inmeve miyokard infarktüsün bileşik sonlamın noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.028).Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8.8’dir. Bu yüksek risk grubundatoplam mortalite değişmemiştir (p=0.193). Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan (65 yaş üzerihastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır) yüksek risklihastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisindeplaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlamın noktasındaanlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.0003). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılıbaşına 5.1’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0.076).

JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6.6’sı, plasebo kullanan hastaların ise %6.2’si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine neden olan enyaygın advers olaylar şunlardır: miyalji (%0.3 rosuvastatin, %0.2 plasebo), karın ağrısı (%0.03rosuvastatin, %0.02 plasebo) ve döküntü (%0.02 rosuvastatin, %0.03 plasebo). Plaseboya eşit veyaplasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlardır: idrar yolu enfeksiyonu (%8.7rosuvastatin, %8.6 plasebo), nazofarenjit (%7.6 rosuvastatin, %7.2 plasebo), sırt ağrısı (%7.6rosuvastatin, %6.9 plasebo) ve miyaljidir (%7.6 rosuvastatin, %6.6 plasebo).

Pediyatrik popülasyon:

Çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmada (n= 176, 97 erkek ve 79 kadın) takiben 40 haftalık (n=173, 96 erkek ve 77 kadın), açık etiketli, rosuvastatin doz-titrasyonfazı ile devam edildiğinde, heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 10-17 yaş arası hastalarda(Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az 1 yıl sonra) günde 1 doz 5, 10 veya 20 mg rosuvastatinveya plasebo 12 hafta uygulanmış ve daha sonra hepsi 40 hafta süresince günde 1 doz rosuvastatinalmıştır. Çalışma başlangıcında, hastaların yaklaşık %30’u 10-13 yaş arasındadır ve sırasıyla %17’si,%18’i, %40’ı ve %25’i Tanner II, III, IV ve V. evredeydi.

Plasebo için %0.7 olan değerle karşılaştırıldığında, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin ile LDL-K’de sırasıyla %38.3, %44.6 ve %50.0 azalma meydana gelmiştir.

40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere maksimum 20 mg’a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70’inde (%40.5) değerin 2.8mmol/1’nin altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.

52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKI veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Çocuklarda ve ergenhastalarda klinik çalışma deneyimi sınırlıdır ve rosuvastatinin ergenlik üzerindeki uzun sürelietkileri (>1 yıl) bilinmemektedir. Bu çalışma (n=176) seyrek advers ilaç olaylarının karşılaştırılmasıiçin uygun değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20 dir.

Dağılım:

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dir. Rosuvastatin, temel olarak albüminolmak üzere plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır.

Biyotransformasvon:

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık % 10). İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlı metabolizma için zayıf birsubstrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP2C9 olup, 2C19, 3A4 ve2D6’nm daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil ve lakton metabolitleridir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden % 50 oranında daha az aktif iken lakton formu klinik olarakinaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin % 90’ından fazlası rosuvastatin tarafındangerçekleştirilir.

Eliminasvon:

Rosuvastatinin yaklaşık %90’ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5’i idrarla değişmemiş olarak atılır. Plazmaeliminasyon yarı ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü, yüksek dozlar ile artmaz.Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon katsayısı %21.7). DiğerHMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğer tarafından alımı membrantaşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden eliminasyonunda önemli bir yertutar.

Doğrusallık :

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multipl dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Yaş ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi yoktur. Rosuvastatinin heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar ve ergenlerde farmakokinetiği,yetişkin gönüllülerdekine benzerdir (bakınız aşağıdaki "pediyatrik popülasyon").

Irk :

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastaların ortalama EAA ve C_max değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığında yaklaşık 2 katyükseldiğini göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar ve siyahgruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği :

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonları üzerineetkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (KrKl <30 mL/dk)rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetil metabolitininplazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır.

Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği :

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımmın arttığına ilişkin bir kanıt yoktur.Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinin sistemik yararlanımmın Child-Pughpuanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9’danfazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

Genetik polimorfızmler:

Rosuvastatin dahil, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin dağılımı OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı proteinleri aracılığıyladır. SLC01B1 (OATP1B1) ve/veya ABCG2 (BCRP) genetik polimorfizmlerigörülen hastalarda, rosuvastatin maruziyetinde artış riski vardır. Ayrı ayrı SLC01B1 c.52ICC veABCG2 C.421AA polimorfizmleri, SLC01B1 C.521TT veya ABCG2 C.421CC genotiplerine kıyaslasırasıyla 1.7 kat ve 2.4 kat daha yüksek rosuvastatin maruziyeti (EAA) ile ilişkilidir.

Pediyatrik popülasyon :

10 ila 17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediatrik hastalarda, farmakokinetik parametreler tamamen tanımlanmamıştır. 18 pediyatrik hastada, rosuvastatin (tablet olarakuygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma, rosuvastatinin yetişkin hastalardamaruziyetinin pediatrik hastalarda maruziyet ile birbirine yakın olduğunu göstermiştir. Buna ekolarak, sonuçlar, doz oransallığından büyük bir sapmanın beklenmediğine işaret etmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenliliğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlı etkisinin olmadığınıgöstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerle değerlendirilmemiştir. Klinik çalışmalarda

gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyet seviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare ve sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisiteçalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisine bağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimlerigözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birliktedaha az önemli seviyede gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca,maymunlarda ve daha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerinetoksisitesi farelerde, terapötik düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavruların büyüklüğü veağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır.