5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Uygulama şekli:

ROSACT, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

5.2. Farmakokinetik özellikler

). Bu hastaların böbrek fonksiyonlarıdeğerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Child-Pugh puanı 9ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. ROSACT, aktif karaciğer hastalığı olanlardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.

Çocuklar ve 10 ila 17 yaş arası ergenler (Tanner Evre II ve üzerindeki erkek çocukları ve ilk adetten en az 1 yıl sonraki kız çocukları):

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar ve ergenlerde normal başlangıç dozu günde 5 mg’dır. Normal doz aralığı günde bir kez oral olarak 5-20 mg’dır. Pediyatrik hastalarda doztitrasyonu, tedavi önerilerinde tavsiye edildiği üzere, bireysel yanıta ve tolerabiliteye göreyürütülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Rosuvastatin ile tedaviyebaşlamadan önce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince de devam etmesi gereken standartkolesterol düşürücü diyet uygulanır. 20 mg üzeri dozların etkililiği ve güvenliliği bupopülasyonda çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda 40 mg tabletin kullanılması uygun değildir.

10 yaşın altındaki küçük çocuklar:

10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, ROSACT’ın 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıönerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Diğer

Irk

Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda sistemik yararlammın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz Asya kökenlihastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Genetik polimorfizmler

Artmış rosuvastatin maruziyetine sebep olabilecek spesifik tipte genetik polimorfizimler bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Böyle spesifik tipte polimorfizimleriolduğu bilinen hastalarda, daha düşük bir ROSACT günlük dozu önerilmektedir.

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalarda doz

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 40 mg doz, bu tiphastaların bazılarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Eş zamanlı tedavi

Rosuvastatin çeşitli taşıyıcı proteinlerin (örneğin; OATP1B1 ve BCRP) bir substratıdır. ROSACT, bu taşıyıcı proteinlerle olan etkileşimlerinden dolayı rosuvastatinin plazmakonsantrasyonunu artırabilen belli tıbbi ürünler ile (örneğin siklosporin ve atazanavir, lopinavirve/veya tipranavir ile kombinasyon halinde ritonavir dahil belli proteaz inhibitörleri; bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri) eş zamanlı kullandığında, miyopati riski (rabdomiyoliz dahil) artar. Mümkünolduğu durumlarda, alternatif tedaviler değerlendirilmeli ve gerekirse, ROSACT tedavisiningeçici olarak kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Bu tıbbi ürünlerin ROSACT ile birliktekullanılmasından kaçmılamadığı durumlarda, ROSACT dozunun ayarlanması ve eş zamanlıtedavinin risk/yarar ilişkisi dikkatlice değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerleetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.3. Kontrendikasyonlar

ROSACT, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

- Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serumtransaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3xULN) yükselme görülenaktif karaciğer hastalığı olanlarda,

- Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ( kreatinin klerensi <30 mL/dk),

- Miyop ati si olan hastalarda,

- Siklosporin kullanan hastalarda,

- Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemiuygulamayan kadınlarda.

ROSACT 40 mg, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

- Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerens <60 mL/dk),

- Hipotirodizm,

- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi,

- Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfibrozil ve fenofıbrat)kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi,

- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı,

- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar,

- Asya kökenli hastalar,

- Fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanan hastalarda.

(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renal etkiler

Rosuvastatinin yüksek dozları ile, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testing) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici vearalıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisideğildir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olaylarınraporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha fazladır. ROSACTTn 40 mg dozu ile tedavi edilenhastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyoliz vakasıbildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik bir etkileşim gözardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) ve birlikte kullanımları sırasındadikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrasıkullanımda raporlanan rosuvastatin ile ilgili rabdomiyoliz oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır.Çok nadir olarak, rosuvastatin dahil olmak üzere statinlerle tedavi sırasında ya da statintedavisinin kesilmesinin ardından, kalıcı proksimal kas zayıflığı ve serum kreatin kinazdüzeylerinin yükselmesi ile karakterize immun aracılı nekrotizan miyopati bildirimleribulunmaktadır. İlave nöromüsküler ve serolojik testler gerekli olabilir. İmmunosupresif ilaçlar iletedavi gerekebilir.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatininkinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamak için 5-7 güniçinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunudoğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, ROSACT, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu faktörler:

• Böbrek yetmezliği

• Hipotiroidizm

• Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

• Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfibrozil ve fenofıbrat)kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

• Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

• Yaşın 70’in üzerinde olması

5.2. Farmakokinetik özellikler

• Birlikte fıbrat (gemfibrozil ve fenofıbrat) kullanımı

Böyle hastalarda, ROSACT tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüdeyüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleriölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veya musküler semptomlar ağırise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK < 5xULN olsa bile) tedavi kesilmelidir.Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakın olarak izlenmek veetkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile ROSACT tedavisinin yeniden başlatılması ya dabaşka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilir.

Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda rosuvastatin’in iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununlabirlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, fıbrik asit türevleri (gemfibrozil ve fenofıbrat),siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolidantibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansının arttığı gözlenmiştir.Gemfibrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskiniartırır. Bu nedenle ROSACT ve gemfıbrozilin birlikte kullanılması önerilmez. ROSACT’ınfıbratlar (gemfibrozil ve fenofıbrat) ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde dahafazla değişiklik sağlamanın yararları, bu kombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlicedeğerlendirilmelidir. ROSACT’ın 40 mg dozunun fıbratlarla (gemfibrozil ve fenofıbrat) birliktekullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

ROSACT, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma,ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonları olanhastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibkörlerinde olduğu gibi, ROSACT, fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. ROSACT tedavisinebaşlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla ise ROSACT tedavisikesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatikolaylara (özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda dahayüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, ROSACT tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

5.1. Farmakodinamik özellikler

Açlık kan şekeri 100-125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diabet riski ile ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlanmam arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Proteaz inhibitörleri

Ritonavir ile kombinasyon halindeki çeşitli proteaz inhibitörlerini rosuvastatin ile eş zamanlı olarak kullanan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanmamda artış gözlenmiştir. Hem proteazinhibitörlerini kullanan HIV hastalarında ROSACT ile lipid düzeylerinin düşürülmesindeki yarar,hem de proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda ROSACT tedavisine başlandığında veROSACT dozu yükseltilirken rosuvastatin plazma konsantrasyonlarındaki artış potansiyelidikkate alınmalıdır. ROSACT’ın belli proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması, ROSACTdozu ayarlanmadığı sürece önerilmemektedir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler) Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız)öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar sözkonusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa,statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

5.1. Farmakodinamik özellikler

). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma

6/19

deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılanklinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Laktoz intoleransı

Bu ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin üzerindeki etkileri Taşıyıcı protein inhibitörleri:

Rosuvastatin, hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik eflüks taşıyıcısı BCRP dahil belli taşıyıcı proteinlerin substratıdır. ROSACT’ın bu taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan tıbbiürünlerle eş zamanlı olarak kullanılması rosuvastatin plazma konsantrasyonunda ve miyopatiriskinde artışa neden olabilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Siklosporin:

Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Rosuvastatin ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Proteaz inhibitörleri:

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, eşzamanlı proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde artırabilir (Bkz. Tablo 1 ). Örneğin, birfarmakokinetik çalışmada, 10 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün (300 mgatazanavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birliktekullanılması, rosuvastatine ait EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla yaklaşık olarak 3 kat ve 7 katartışla sonuçlanmıştır. ROSACT ve bazı proteaz inhibitörü kombinasyonlarının birliktekullanılması, ROSACT dozunda, rosuvastatin maruziyetinde beklenen artışa dayalı dikkatliayarlamalar yapıldıktan sonra değerlendirilebilir (Bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar :

Rosuvastatin ve gemfibrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (C_max) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofıbrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofıbrat, diğerfibratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar),HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırırlar, bununnedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır.

7/19

ROSACT’ın 40 mg dozunun bir fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) ile birlikte kullanılması kontrendiredir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Ezetimib:

40 mg rosuvastatin ve 10 mg ezetimibin sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanımı sonucu EAA değerinde bir değişiklik meydana gelmez. Hiperkolesterolemik hastalarda 10 mg rosuvastatin ve10 mg ezetimib kullanıldığında rosuvastatinin EAA değeri 1.2 kat artmıştır (Tablo 1). ROSACTve ezetimib arasında advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Antiasidler:

Rosuvastatinin, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasidRosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin kliniketkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromisin :

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(O-t) değerinde %20, C_max değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin’in barsak motilitesiniarttırmasına bağlı olabilir.

Sitokrom P450 enzimleri:

hı vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, buizoenzimler için zayıf bir substrattır. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmayabağlı ilaç etkileşimi beklenmez. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) yada ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir.

Rosuvastatin dozunda ayarlama gerektiren etkileşimler (ayrıca Bkz. Tablo 1): ROSACT’ın, rosuvastatine maruziyeti artırdığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanılması gerektiğinde,ROSACT dozları ayarlanmalıdır. Maruziyette (EAA) beklenen artış yaklaşık 2 kat veya dahafazlaysa tedaviye günde tek doz 5 mg ROSACT ile başlanmalıdır. ROSACT için günlükmaksimum doz, beklenen rosuvastatin maruziyeti, etkileşim görülen tıbbi ürünlerkullanılmadığında günde 40 mg ROSACT dozu maruziyetini aşmayacak şekilde ayarlanmalıdır;örneğin gemfibrozil ile 20 mg’lık ROSACT dozu (1.9 kat artış) ve ritonavir/atazanavirkombinasyonu ile 10 mg’lık ROSACT dozu (3.1 kat artış).

Tablo 1: Yayımlanmış klinik çalışmalara göre rosuvastatin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin rosuvastatin maruziyeti üzerindeki etkileri (EAA; azalan alan büyüklüğüne göre)

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 gün

2.1 katt

1.9 kat t

1.6 kat t

1.5 kat t

1.4 katt

1.4 katt

1.4 katt¹²

1.2 katt²

%28 | %47j

20 mg OD, 7 gün 80 mg, tek doz10 mg, tek doz

10 mg OD, 7 gün

10 mg, tek doz Mevcut değildir10 mg, tek doz10 mg, OD, 14 gün

10 mg, tek doz 40 mg, 7 gün10 mg, tek doz10 mg, 7 gün20 mg, tek doz

Gemfıbrozil 600 mg BID, 7 gün

Eltrombopag 75 mg OD, 10 gün

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 gün

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 gün

Dronedaron 400 mg BID

İtrakonazol 200 mg OD, 5 gün

Ezetimib 10 mg OD, 14 gün

Fosamprenavir 700 mg/ ritonavir 100 mg BID, 8 gün

80 mg, tek doz 20 mg, tek doz

Aleglitazar 0.3 mg, 7 gün Silimarin 140 mg TID, 5 günFenofıbrat 67 mg TID, 7 günRifampin 450 mg OD, 7 günKetokonazol 200 mg BID, 7 gün 80 mg, tek dozFlukonazol 200 mg OD, 11 gün 80 mg, tek dozEritromisin 500 mg QID, 7 günBaikalin 50 mg TID, 14 gün

Rosuvastatinin birlikte kullanıldığı tıbbi ürünler üzerindeki etkisi Vitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibkörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda ROSACT tedavisinebaşlandığında veya ROSACT dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyiyükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda,INR’nin izlenmesi önerilir.

Oral kontraseptifler / Hormon Replasnıan Tedavisi (HRT) :

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanınmda, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oralkontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormonreplasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenlebenzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarakkullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar:

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşimlerin kapsamı bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

).ROSACT kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemikullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

ROSACT gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

ROSACT laktasyon döneminde kontrendikedir.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/Fertilite

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rosuvastatinin araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır. Ancak, ROSACT’ın farmakodinamik etkilerine dayanarak araç ve makine kullanma yeteneğinietkilemesi beklenmez. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceğiakılda tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, Rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 4’ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadançıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek : Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Endokrin hastalıkları:

Yaygın : Diyabet¹

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : Baş ağrısı, sersemlik Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybıBilinmiyor: Uyku bozuklukları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : Kabızlık, bulantı, karın ağrısı Seyrek : PankreatitBilinmiyor: Diyare

Hepatobilyer hastalıklar

Seyrek: Heptik transaminazlarda artış Çok seyrek: Sarılık, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü, ürtiker Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz Çok seyrek: Artralji

Bilinmiyor: İmmun aracılı nekrotizan miyopati

Böbrek ve idrar bozuklukları

Çok seyrek: Hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni Bilinmiyor: Ödem

¹ JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2.8, plaseboda %2.3’tür) çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100-125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması ile yan etki sıklığı artar.

Renal etkiler :

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra idrarprotein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1, 40 mgile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artışgözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalırveya kaybolur. Klinik çalışmalardan ve bugüne kadar olan pazarlama sonrası elde edilen verilerinincelenmesi sonusunda, proteinüri ile, akut ya da ilerleyen renal hastalık arasında nedensel birilişki gözlenmiştir.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematürinin meydana gelme sıklığının düşük olduğunu göstermektedir.

İskelet kasma etkileri :

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati (miyozit dahil) ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil, rabdomiyolizgibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum

vakaların çoğunda hafif; semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri

yükselirse (> 5x ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri).

Karaciğer üzerine etkileri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibkörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakalarınçoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Diyabet:

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

• Uykusuzluk ve kabus görme gibi uyku bozuklukları

• Seksüel bozukluk

• Depresyon

• Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz.

Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

• Hafıza kaybı

Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasla dahasık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Diğer açılardan,rosuvastatinin güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck,gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC kodu : C10AA07

Etki mekanizması:

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A’nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektik ve kompetetif birinhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedeforgan olan karaciğerdir.

Rosuvastatin, LDL’nin karaciğere girişi ve katabolizmasmı artırmak suretiyle hücre yüzeyindeki lıepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırır ve VLDL’nin hepatik sentezini inlıibe ederek VLDLve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmakodinamik etkiler :

ROSACT yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseritleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. Rosuvastatin ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG’leri düşürür, ApoA-I’iyükseltir (Bkz. Tablo 2).

ROSACT, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K, ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür

Tablo 2: Primer hiperkolesterolemi (tip Ha ve Ilb) hastalarının doz-yanıt verileri (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik)