5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antipsikotikler ATC kodu: N05A X08

Etki mekanizması:

Risperidon, kendine özgü özellikleri olan selektif bir monoamineıjik antagonisttir. Serotoninerjik 5-HT2 ve dopaminerjik D2 reseptörlerine yüksek afıniteyle bağlanır. Alfaı-adrenerjik reseptörlere,daha düşük afıniteyle Hı-histaminerjik ve alfa2-adrenerjik reseptörlere de bağlanır. Risperidonunkolinerjik reseptörlere afınitesi yoktur. Risperidon, güçlü bir dopamin D₂ reseptörü antagonistiolarak, şizofrenideki pozitif semptomları düzelttiği kabul edilirken, klasik nöroleptiklere kıyaslamotor aktivitede depresyona ve katalepsi oluşumuna daha az neden olur. Dengeli bir santralserotonin ve dopamin antagonizması, ekstrapiramidal yan etkileri azaltabilir ve tedavininetkinliğini şizofreninin negatif ve afektif semptomlarına yayabilir.

Farmakodinamik etkiler Klinik etkililikŞizofreni

Risperidonun kısa dönem şizofreni tedavisindeki etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerine uyan 2500’den fazla hastanın katıldığı, 4 ile 8 hafta süreli dört çalışmada belirlenmiştir. Günde ikikez uygulanan risperidon dozunun 10 mg/gün’e kadar titre edildiği 6 haftalık, plasebo kontrollübir araştırmada, Kısa Psikiyatrik Derecelendirme Ölçeği (BPRS) toplam skorunda, risperidonplasebodan üstün bulunmuştur. Dört sabit risperidon dozu kullanılan (günde iki kez uygulama ile2, 6, 10 ve 16 mg/gün), 8 haftalık, plasebo kontrollü bir araştırmada dört risperidon grubununhepsi de, Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) toplam skorunda plasebodan üstündü. Beşsabit risperidon dozu (günde iki kez uygulama ile 1, 4, 8, 12 ve 16 mg/gün) ile yürütülen 8haftalık bir doz kıyaslama çalışmasında, 4, 8 ve 16 mg/gün risperidon doz grupları PANSStoplam skorunda 1 mg risperidon doz grubundan üstündü. İki sabit risperidon dozununkullanıldığı (günde bir kez uygulama ile 4 ve 8 mg/gün) 4 hafta süreli, plasebo kontrollü bir dozkıyaslama çalışmasında, her iki risperidon doz grubu, toplam PANSS skoru ve bir yanıtölçümünü de (PANSS toplam skorunda >%20 azalma) kapsayan çeşitli PANSS ölçümlerindeplasebodan üstün bulundu. Daha uzun süreli bir araştırmada, ağırlıklı olarak şizofreni için DSM-

IV kriterlerini karşılayan ve bir antipsikotik ilaç ile en az 4 hafta süreyle klinik olarak stabil kalmış, ayakta tedavi gören yetişkin hastalar, 2 ile 8 mg/gün risperidon ya da haloperidolerandomize edildi ve 1 ile 2 yıl boyunca nüks için gözlem yapıldı. Risperidon almakta olanhastalarda bu süre içinde nüks zamanı, haloperidol almakta olanlara kıyasla, anlamlı ölçüde dahauzun oldu.

Bipolar bozuklukta manik epizotlar

Bipolar I bozukluğa bağlı manik epizotların akut tedavisinde risperidon monoterapisinin etkililiği üç çift-kör, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, DSM-IV kriterleri temelinde bipolar Ibozukluğu olan yaklaşık 820 hasta üzerinde ortaya konulmuştur. Bu üç çalışmada, 1 ile 6 mg/gündozunda risperidonun (başlangıç dozu iki çalışmada 3 mg ve bir çalışmada 2 mg), öncedentanımlanmış birincil sonlamın noktasında (Young Mani Derecelendirme Ölçeği (YMRS) toplamskorunda 3. haftada başlangıç dönemine göre değişim), plasebodan anlamlı ölçüde üstün olduğugösterilmiştir. İkincil etkililik sonuçlanımları da, genel olarak birincil sonuçlanım ile uyumluolmuştur. Toplam YMRS skorunda başlangıç döneminden 3 haftalık sonlamın noktasına kadar>%50 azalma gösteren hastaların yüzdesi, risperidon için plasebodan anlamlı olarak dahayüksekti. Bu üç çalışmanın bir tanesinde, bir haloperidol kolu ve 9 haftalık bir çift-kör idamedönemi de bulunmaktaydı. Etkililik, 9 haftalık idame tedavisi dönemi boyunca kalıcı oldu.Toplam YMRS skorunda başlangıca göre olan değişim, sürekli bir düzelme gösterdi ve 12.Haftada risperidon ve haloperidol arasında benzer nitelikteydi.

Akut mani tedavisinde duygudurum stabilize edici ajanlara eklenen risperidonun etkililiği, bipolar I bozukluk için DSM-IV kriterlerine uyan yaklaşık 300 hastanın yer aldığı 3 haftalık çift-kör iki çalışmanın birinde gösterildi. Bu 3 haftalık çalışmalardan birinde, lityum ya da valproatüzerine eklenen, 2 mg/gün ile başlanan 1 ile 6 mg/gün dozlarındaki risperidon, öncedentanımlanmış birincil sonlamın noktasında (YMRS toplam skorunda 3. haftada başlangıçdönemine göre değişim), tek başına lityum ya da valproata kıyasla üstündü. İkinci bir 3 haftalıkçalışmada, lityum, valproat veya karbamazepin ile kombinasyon şeklinde, 2 mg/gün ile başlanan1 ile 6 mg/gün dozlarındaki risperidon, YMRS toplam skorunun azaltılmasında tek başına lityum,valproat veya karbamazepinden üstün bulunmadı. Bu çalışmadaki başarısızlık için olası biraçıklama, risperidon ve 9-hidroksirisperidon klerensinin karbamazepin tarafından indüklenmesi,böylelikle risperidon ve 9-hidroksi-risperidonun subterapötik düzeylere inmesiylesonuçlanmasıdır. Yapılan bir post-hoc analizde karbamazepin grubu analiz dışında tutulduğunda,lityum ya da valproat ile kombine edilen risperidon, YMRS toplam skorunun azaltılmasında tekbaşına lityum veya valproattan üstün bulunmuştur.

Demansta kalıcı saldırganlık

Risperidonun, saldırganlık, ajitasyon, psikoz, aktivite gibi davranışsal bozukluklar ve afektif bozukluklar içeren Davranışsal ve Psikolojik Demans Semptomları (BPSD) tedavisindekietkililiği, çift-kör, plasebo kontrollü üç çalışma kapsamında, orta dereceli ile şiddetli demansıolan 1150 yaşlı hasta üzerinde ortaya konulmuştur. Çalışmalardan biri 0,5, 1 ve 2 mg/gün’lüksabit risperidon dozlarını içermekteydi. İki esnek doz çalışmasında, sırasıyla 0,5 ile 4 mg/gün ve0,5 ile 2 mg/gün aralıklarındaki risperidon doz grupları kullanılmıştı. Risperidon yaşlı demanshastalarında saldırganlığın tedavisinde, istatistiksel olarak anlamlı ve klinik olarak önemli biretkililik ve ajitasyon ve psikozun tedavisinde biraz daha az kalıcı nitelikte etkililik gösterdi(Alzheimer Hastalığında Davranışsal Patoloji Derecelendirme Ölçeği [BEHAVE-AD] ve Cohen-Mansfıeld Ajitasyon Envanteri [CMAI] yoluyla ölçüldüğü şekilde). Risperidonun tedavi etkisi,Mini-Mental Durum Muayenesi (MMSE) skorundan (ve bunun sonucu olarak demansşiddetinden); risperidonun sedatif özelliklerinden; psikoz bulunup bulunmamasından ve demanstipinden (Alzheimer demansı, vasküler ya da mikst demans) bağımsızdı. (Aynı zamanda bkz.bölüm 4.4)

Pediyatrik popülasyon Tavır/davranış bozukluğu

Yıkıcı davranışların kısa dönem tedavisinde risperidonun etkililiği, çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada, DSM-IV temelinde yıkıcı davranış bozuklukları (DBD) ve sınırda entelektüel işlevveya hafif ile orta dereceli mental retardasyon/öğrenme bozukluğu tanısı almış, 5 ile 12yaşlarında yaklaşık 240 hasta üzerinde ortaya konulmuştur. Bu iki çalışmada risperidon 0,02 ile0,06 mg/kg/gün, önceden tanımlanmış birincil sonlamın noktası olan, Nisonger-ÇocukDavranışları Derecelendirme Formu (NCBRF)’nin Tavır/Davranış Sorunları alt-ölçeğinde 6.haftada başlangıç dönemine göre değişim üzerinde plasebodan anlamlı ölçüde üstün bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Risperidon farmakolojik aktivitesi risperidona benzeyen 9-hidroksi-risperidona metabolize olur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra risperidon tam olarak absorbe edilir ve en yüksek plazma düzeyine 1-2 saat içinde ulaşılır. Risperidonun oral mutlak biyoyararlanımı %70 (CV=%25)’tir. Risperidonunoral relatif biyoyararlanımı tablet için çözeltiye kıyasla %94 (CV= %10) ‘tür. Risperidonunabsorpsiyonu besinlerden etkilenmez, bu nedenle risperidon besinlerle birlikte ya da ayrı olarakalınabilir.Risperidon kararlı durum plazma konsantrasyonuna hastaların çoğunda 1 günde ulaşır.9-hidroksi-risperidon kararlı durum plazma konsantrasyonuna uygulamanın 4-5’inci günlerindeulaşır.

Dağılım:

Risperidon hızla dağılır. Dağılım hacmi yaklaşık 1-2 1/kg’dır. Risperidon plazmada albümin ve alfaı-asit glikoproteine bağlanır. Risperidonun proteinlere bağlanma oranı %90, 9-hidroksi-risperidonun ise %77’dir.

Biyotransformasvon:

Risperidon, CYP2D6 aracılığı ile farmakolojik aktivitesi risperidona benzeyen 9-hidroksi-risperidona metabolize olur. Risperidon ve 9-hidroksi-risperidon birlikte aktif antipsikotik fraksiyonu oluşturur. CYP 2D6 genetik polimorfızm göstermektedir. Yoğun CYP2D6 metabolizeediciler risperidonu hızla 9-hidroksi-risperidona dönüştürürken, zayıf CYP 2D6 metabolizeedicilerde bu dönüşüm çok daha yavaş gerçekleşir. Yoğun metabolize ediciler, zayıf CYP 2D6metabolize edicilere kıyasla daha düşük risperidon ve daha yüksek 9-hidroksi-risperidonkonsantrasyonlarına sahip olmakla birlikte, risperidon ve 9-hidroksi-risperidon kombinasyonunun(yani, aktif antipsikotik fraksiyon) farmakokinetiği, tek ve çoklu dozlardan sonra, yoğun ve zayıfCYP 2D6 metabolize edicilerde benzer niteliktedir.

Risperidonun başka bir metabolik yolağı N-dealkilasyondur. İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro çalışmalarda, klinikteki kullanım konsantrasyonlarındaki risperidonun, sitokromP450 izoenzimleriyle (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 veCYP 3A5) metabolize edilen ilaçların metabolizmalarını önemli ölçüde inhibe etmediğigösterilmiştir.

Eliminasvon:

Uygulamadan bir hafta sonra, dozun %70’i idrar ve %14’ü feçes ile itrah edilir. İdrarla itrah edilen dozun %35-45’ini risperidon ve 9-hidroksi-risperidon oluşturur. Geri kalan kısım inaktifmetabolitlerdir. Psikotik hastalarda oral yoldan kullanılan risperidonun eliminasyon yarılanmaömrü yaklaşık 3 saattir. 9-hidroksi-risperidon ve aktif antipsikotik fraksiyonun eliminasyonyanlanma ömrü 24 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Risperidonun plazma konsantrasyonlan, terapotik doz aralığında dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda: Tek-doz farmakokinetik çalışmasında, yaşlılarda ortalama olarak %43 daha yüksek aktif antipsikotik fraksiyon plazma konsantrasyonlannda artış ve %38 daha uzun bir yan ömür veaktif antipsikotik fraksiyonun klerensinde yaşlılarda %30 azalma görülmüştür.

Pedivatrik hastalarda: Risperidon, 9-hidroksi-risperidon ve aktif antipsikotik fraksiyonun çocuklardaki farmakokinetiği, yetişkinlerdeki ile benzerdir.

Böbrek yetmezliğinde: Böbrek yetmezliği olan hastalarda aktif antipsikotik fraksiyon klerensinin %60 azaldığı ve aktif plazma konsantrasyonunun yükseldiği görülmüştür.

Karaciğer yetmezliğinde: Risperidonun plazma düzeyleri karaciğer yetmezliği olan hastalarda normal bulunmuştur, ancak risperidonun plazma ortalama serbest fraksiyonu yaklaşık %35artmıştır.

Cinsiyet ırk ve sigara alışkanlığı

Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, cinsiyet, ırk ya da sigara alışkanlığının risperidon ya da aktif antipsikotik fraksiyonun farmakokinetikleri üzerinde belirgin etki göstermedikleribelirlenmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Seksüel olarak immatüre sıçan ve köpeklerde dozlamanın başlatıldığı (sub)kronik toksisite çalışmalarında, erkek ve dişi genital yolu ile meme bezlerinde doza bağlı etkiler gözlenmiştir. Buetkiler, risperidonun dopamin D2 reseptörünü bloke etmesi sonucu oluşan yüksek serum prolaktinseviyelerine bağlıdır.

Aynı zamanda doku kültürü çalışmaları insan meme tümörlerindeki hücre büyümesinin prolaktin ile uyarılabileceğini düşündürmektedir. Risperidon sıçan ve tavşanda teratojenik bulunmamıştır.Risperidon ile yapılan sıçan üreme çalışmalarında, ebeveynlerin çiftleşme davranışında ve dölündoğum ağırlığı ve sağkalımı üzerinde advers etkiler görülmüştür. Sıçanlarda risperidona rahim içimaruziyet yetişkinlikte kognitif yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir. Gebe hayvanlarauygulandığında diğer dopamin antagonistleri dölün öğrenme ve motor gelişimi üzerinde negatifetkilere neden olmuştur. Juvenil sıçanlarla yapılan bir toksisite çalışmasında artmış yavrumortalitesi ve fiziksel gelişimde bir gecikme gözlenmiştir. Juvenil köpeklerle yapılan 40 haftalıkbir çalışmada seksüel olgunlaşma gecikmiştir. Adolesanlarda EAA bazında maksimum insandozunun 3.6 katı bir dozda (1.5 mg/gün) uzun kemik büyümesi etkilenmemiştir; etkileradolesanlarda EAA bazında maksimum insan dozunun 15 katı bir dozda gözlenmiştir.

Bir dizi testte risperidonun genotoksik olmadığı bulunmuştur. Sıçanlarda ve farelerde risperidona ilişkin oral karsinoj eni site çalışmalarında hipofız bezi adenomaları (fare), endokrin pankreasadenomları (sıçan) ve meme bezi adenomlarında (her iki tür) artışlar görülmüştür. Bu tümörleruzamış dopamin D2 antagonizmi ve hiperprolaktinemisi ile ilişkili olabilir. Sıçanlardaki bu tümörbulgularının insan riski açısından ilgisi bilinmemektedir. In vitro ve in vivo hayvan modelleriyüksek dozlardaki risperidonun hastalarda teorik olarak artmış Torsades de Pointes riski ileilişkilendirilmiş QT aralığı uzamasına neden olabileceğini göstermektedir.