5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC Kodu: C10A A07

Etki mekanizması:

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A’nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve kompetetİfbir inhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolündüşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir.

Rosuvastatin, LDL’nin karaciğere girişi ve katabolizmasını artırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırır ve VLDL’nin hepatik sentezini inhibeederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

ROSUFİX, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseritleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. ROSUFİX ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG’leri düşürür, ApoA-I’İ yükseltir (Bkz. Tablo 2).

ROSUFİX, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K, ve ApoB/ApoA-I oranlarım da düşürür.

Tablo 2 : Primer hiperkolesteroleml (tip Ha ve Ilb) hastalannın doz-yanıt verileri (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik)

ROSUFİX ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90’ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkinlik:

Rosuvastatin, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertrigliseridemili veya hipertrigliseridemisİ olmayan hiperkolesterolemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabethastalan veya ailesel hiperkolesterolemili hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinin tip Ha ve tip Ilb hiperkolesteroleml (ortalama taban LDL-K yaklaşık 4,8 mmol/L) hastalannın büyük birkısmında, European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Demeği (EAS;I998)kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; rosuvastatin 10 mg iletedavi edilen hastaların % 80’inde EAS’nin hedeflediği LDL-K düzeylerine (<3 mmol/L)ulaşılmıştır.

Fleterozigot ailesel hiperkolesterolemili hastaları içeren geniş bir çalışmada, 435 hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20-80 mg rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatin’in tümdozları lipid parametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir.Dozun 40 mg’a titre edilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K % 53 oranında

düşmüştür. Hastaların % 33’ünde EAS kılavuzunda belirlenen LDL-K düzeylerine (<3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolesterolemili 42 hastanın, rosuvastatin 20-40 mg’a verdiği yanıtlar değerlendirilmiştir. Toplam hastagrubunda, LDL-K, ortalama % 22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinİn fenofibrat ile birlikte kullanıldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HDL-K’nin yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDL-K değeri 154,5 mg/dL (4,0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intima mediakalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllıkFramingham riski < % 10), yaşları 45-70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz rosuvastatin40 mg veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir.Rosuvastatin KIMK artışım plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatinile tedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında, 12 karotid arter bölgesine aitmaksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark -0,0145 mm/yıl’dır (% 95 güvenaralığı -0,0196, -0,0093; p< 0,0001). Plasebo ile görülen +0,0313 mm/yılTık (% 1,12/yıl(p<0,0001) İlerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıca göre kaydedilen değişim-0,0014 mm/yıl’dır (% -0,12/yıl (anlamlı olmayan). KIMK düşüşü ve kardiyovasküler olaylarriskinde azalma arasında direkt bir korelasyon olduğu henüz gösterilmemiştir. METEORçalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskine sahiptir ve rosuvastatin40 mg hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg’lık doz sadece yüksekkardiyovasküler risk taşıyan ciddi hiperkolesterolemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.2.).

Primer Korunmada Statinlerin Kullanımının Doğrulanması: Rosuvastatin’i Değerlendiren Bir Girişim Çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatinİn majör aterosklerotik kardiyovaskülerhastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17.802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60yaş) değerlendirilmiştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0,001) azalmıştır.

JÜPİTER’de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir; rosuvastatin grubundaki hastaların %2,8’i ve plasebo grubundakihastaların %2,3’ü (HR: 1,27, %95 GI: 1,05-1,53, p=0,015).

JÜPİTER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları arasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0,1’dir.

Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm,inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir(p=0,028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8,8’dir. Bu yüksekrisk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0,193). Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan(65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır)yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde,rosuvastatin tedavisinde plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokardinfarktüsün bileşik sonlamın noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0,0003). Olayoranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 5,1’dir. Bu yüksek risk grubundatoplam mortalite değişmemiştir (p=0,076).

JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6,6’sı, plasebo kullanan hastaların ise %6,2’si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine nedenolan en yaygın advers olaylar şunlardır: miyalji (%0,3 rosuvastatin, %0,2 plasebo), karınağrısı (%0,03 rosuvastatin, %0,02 plasebo) ve döküntü (%0,02 rosuvastatin, %0,03 plasebo).Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlardır:idrar yolu enfeksiyonu (%8,7 rosuvastatin, %8,6 plasebo), nazofarenjit (%7,6 rosuvastatin,%7,2 plasebo), sırt ağrısı (%7,6 rosuvastatin, %6,9 plasebo) ve miyaljidir (%7,6 rosuvastatin,%6,6 plasebo).

Pediyatrİk popülasyon:

Çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmada (n= 176, 97 erkek ve 79 kadın) takiben 40 haftalık (n=l 73, 96 erkek ve 77 kadın), açık etiketli,rosuvastatin doz-titrasyon fazı ile devam edildiğinde, heterozigot ailesel hiperkolesterolemili10-17 yaş arası hastalarda (Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az 1 yıl sonra) günde 1doz 5, 10 veya 20 mg rosuvastatin veya plasebo 12 hafta uygulanmış ve daha sonra hepsi 40hafta süresince günde 1 doz rosuvastatin almıştır. Çalışma başlangıcında, hastaların yaklaşık%30’u 10-13 yaş arasındadır ve sırasıyla %17’si, %18’i, %40’ı ve %25’i Tanner II, III, IV veV. evredeydi.

Plasebo için %0,7 olan değerle karşılaştırıldığında, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin ile LDL-K’de sırasıyla %38,3, %44,6 ve %50,0 azalma meydana gelmiştir.

40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere maksimum 20 mg’a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70’inde (%40,5) değerin2,8 mmol/l’nin altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.

52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4.). Çocuklarda ve ergen hastalarda klinikçalışma deneyimi sınırlıdır ve rosuvastatinin ergenlik üzerindeki uzun süreli etkileri (>1 yıl)bilinmemektedir. Bu çalışma (n=17ö) seyrek advers ilaç olaylarının karşılaştırılması içinuygun değildir.

5.2. Farm akokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20’dir.

Dağılım:

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatin’in dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dir. Rosuvastatin, temelolarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır.

Bivotransformasvon:

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık %10). İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan in vilro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlı metabolizmaiçin zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP2C9olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nm daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil velakton metabolitleridir. N-desmetil metabolitİ, rosuvastatinden % 50 oranında daha az aktifiken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin% 90’ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasvon:

Rosuvastatinin yaklaşık %90’ı değişmemiş İlaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5’İ idrarla değişmemiş olarak atılır.Plazma eliminasyon yan ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü, yüksek dozlar ileartmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon katsayısı%21,7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğertarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerdeneliminasyonunda önemli bir yer tutar.

Doğrusallık:

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multipl dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi yoktur. Rosuvastatin’in heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar ve ergenlerdefarmakokinetiği, yetişkin gönüllülerdekine benzerdir (Bkz. aşağıdaki “pediyatrikpopülasyon”).

Irk:

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastaların ortalama E AA ve Cmaks değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığındayaklaşık 2 kat yükseldiğini göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktanolanlar ve siyah gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortayaçıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazmakonsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olanhastalarda (KrKl<30 mL/dk) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır.

Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlammının arttığına ilişkin birkanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinin sistemikyararlammının Child-Pugh puanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığıgözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9’dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

Genetik polimorfizmler:

Rosuvastatİn dahil, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin dağılımı OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı proteinleri aracılığıyladır. SLC01B1 (OATP1B1) ve/veya ABCG2 (BCRP) genetikpolimorfizmleri görülen hastalarda, rosuvastatin maruziyetinde artış riski vardır. Ayrı ayrıSLC01B1 C.521CC ve ABCG2 C.421AA polimorfizmleri, SLC01B1 C.521TT veya ABCG2C.421CC genotİplerine kıyasla sırasıyla 1,7 kat ve 2,4 kat daha yüksek rosuvastatin maruziyetİ(EAA) ile ilişkilidir.

Pediyatrik popülasyon:

10 ila 17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediatrik hastalarda, farmakokinetik parametreler tamamen tanımlanmamıştır. 18 pediyatrik hastada, rosuvastatin (tablet olarakuygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma, rosuvastatinin yetişkin hastalardamaruziyetİnin pediatrik hastalarda maruziyet ile birbirine yakın olduğunu göstermiştir. Bunaek olarak, sonuçlar, doz oransallığından büyük bir sapmanın beklenmediğine işaretetmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilİğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisİte, karsinojenİk potansiyel ile İlgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlıetkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerledeğerlendirilmemiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyetseviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare vesıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisinebağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerleyapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli seviyedegözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda vedaha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine toksisitesi

farelerde, terapötİk düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır.