5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu:

Dermatolojik Kullanım İçin Antibiyotikler ve Kemoterapötikler - Topikal Kullanım İçin Kemoterapötikler - Diğer Kemoterapötikler

ATC Kodu: D06BX01

Çeşitli hipotezler bildirilmiş olmasına karşın, rozasea’nın etiyolojisi bilinmemektedir. Metronidazol, bir çok patojen mikroorganizmaya karşı antibakteriyel ve antiprotozoal etkinlik gösteren bir etkin maddedir. Metronidazolün rozasea’daki etki mekanizmaları bilinmemektedir; ancak var olan kanıtlar, etkilerin antibakteriyel ve/veya antienflamatuvar olabileceğini göstermektedir.

Üre; alerjen etkisi olmayan, antipruritik, hidratizan, keratolitik, antibakteriyel, penetrasyon artırıcı ve epidermal proliferasyonu önleyici etkileri olan bir bileşiktir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel Özellikler

% 0,75 metronidazol jelin, rozasea’lı 10 hastaya topikal olarak 1’er gram uygulanması sonrasında görülen sistemik konsantrasyonun, ortalama C_maks değeri 40,6 ng/mL olmak üzere 25 ng/mL (ölçüm sınırı) ile 66 mg/mL arasında değiştiği bildirilmiştir. 30 mg Metronidazol içeren bir çözeltinin oral uygulanmasının ardından ortalama C_maks değeri 850 ng/mL olarak bildirilmiştir (Doz düzeltmesi ile 212 ng/mL’ye eşdeğerdir). Topikal formülasyonun ortalama T_maks değeri 6 saat iken, bu değer oral çözeltide 0,97 saat olarak bildirilmiştir.

Ayrıca 1 gram topikal metronidazol jelin yüze uygulanması sonucu ortalama maksimum serum metronidazol konsantrasyonu 29,1 ng/mL olarak bulunmuştur. Bu değer, 250 mg metronidazol oral tabletten bir adet alınmasının ardından gerçekleşen ortalama maksimum serum metronidazol konsantrasyonunun % 0,5’inden daha azdır.

Sonuç olarak, topikal olarak uygulanan metronidazolün deriden emilimi oldukça düşüktür. Üre’nin ise topikal uygulama sonrasında dermatofarmakokinetiği üzerine yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Bununla birlikte, topikal uygulama sonrası sistemik dolaşıma geçebilecek olan Metronidazol ve Üre’nin vücutta uğradığı dağılım, metabolizma ve eliminasyon yolakları aşağıda belirtilmiştir.

Emilim: Metronidazolün deriden emilimi oldukça düşüktür. Üre ise, sağlıklı ve hasar görmüş insan derisinden sırasıyla % 9,5 ve % 67,9 oranında emilmektedir.

Dağılım: Metronidazol tüm vücut kompartmanlanna iyi bir şekilde dağılır ve serum proteinlerine önemli derecede bağlanmaz. En düşük oranda da yağ dokusunda bulunur. Üre ise kan, safra, lenf ve beyin-omurilik sıvısı gibi intraselüler ve ekstraselüler sıvılarda dağılır. Biyotransformasyon: Metronidazol yan zincir oksidasyonu ve glukuronit oluşumu ile karaciğerde metabolize edilir. Üre ise protein metabolizmasının son ürünü olup, % 17 oranında metabolize olmaktadır. Ürenin ortalama metabolizasyon hızı günde 3,91 g’dır. Eliminasyon: Metronidazol büyük ölçüde idrarla; değişmemiş ilaç, oksidatif metabolitler ve konjugatlar halinde atılır. Küçük bir miktarda feçeşte de saptanmıştır. Üre ise değişmemiş olarak idrarla atılır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum: Bu konuda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Metronidazol, iyi bilinen bir farmasötik etkin madde olup hem Avrupa hem de İngiliz farmakopelerinde monografı bulunmaktadır.

13 haftalık bir kütanöz toksisite çalışmasında; %0,75 metronidazol jelin tavşanlara günlük olarak 0,13 - 13 mg/kg doz aralığında uygulanması sonucu etkin maddeye bağlı herhangi bir dermal veya sistemik etki gözlemlenmemiştir.

Fare ve sıçanlarda kronik oral alım içeren çalışmalarda; metronidazolün oral uygulanması sonucu karsinojenik etkinlik gösterdiği bildirilmiştir.

Yapılan bir çalışmada; intraperitoneal olarak metronidazol ile tedavi edilen (28 hafta boyunca her gün vücut ağırlığına oranla 15 mcg/g dozda) kılsız farelerde, UV-kaynaklı cilt tümörlerinde önemli ölçüde artış gösterilmiştir.

Metronidazol; çeşitli in vitro bakteriyel deney sistemlerinde mutajenik etkinlik göstermiştir. Ek olarak, intraperitoneal enjeksiyon sonrası farelerde mikronüklei frekansında doz bağımlı artış gözlemlenmiş ve 1 - 24 ay arası sürede günlük 200 mg - 1200 mg metronidazol ile tedavi edilen Crohn hastalığı olan bireylerde kromozom anormalliklerinde artış bildirilmiştir. Ancak 8 ay boyunca tedavi edilen hastalarda, dolaşımdaki insan lenfositlerinde aşırı kromozomal anormallikler gözlemlenmemiştir.

Üre; vücut sıvılarında bol miktarda endojen olarak zaten bulunduğundan, toksik etkiye sebep olabilecek oranda emilime uğramaz. Klinik öncesi güvenliliği konusunda yapılmış çalışma mevcut değildir.