5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anterior pituiter lob hormonları ve analogları, ATC kodu: H01A C01

SAİZEN, memeli hücrelerinden genetik mühendisliğiyle üretilmiş rekombinant insan büyüme hormonu içerir.

Biyoaktivitesi, izomerik yapısı, moleküler ağırlığı, izoelektrik noktası ve peptid haritasının yanısıra aminoasit dizilimi ve niteliği açısından da 191 aminoasitlik peptid yapısı ile insan hipofiz büyüme hormonuna eşdeğer bir yapı gösterir.

Büyüme hormonu, hipofiz büyüme hormonu geni eklenerek modifiye edilmiş murin hücre serilerinde sentezlenir.

SAİZEN sadece büyüme üzerine değil, ayrıca vücut bileşim ve metabolizması üzerine de etkisi olan anabolik ve antikatabolik bir ajandır. Miyositler, hepatositler, adipositler, lenfositler ve hematopoetik hücreleri de içeren değişik hücre tipleri üzerinde özel reseptörlerle etkileşir. Etkilerin bir kısmı somatomedinler olarak bilinen bir diğer hormon sınıfı aracılığı ile olur (IGF-1 ve IGF-2).

SAİZEN uygulaması, doza bağlı olarak, IGF-1, IGFBP-3, esterlenmemiş yağ asitleri ve gliserol değerlerinde yükselmeye yol açarken; kan üresinde düşmeye ve idrarla nitrojen, sodyum ve potasyum atımında azalmaya neden olur. Büyüme hormonu seviyelerindeki artışın süresi, etkinin büyüklüğünü belirlemede rol oynayabilir. Yüksek dozlarda SAİZEN’in etkilerinde rölatif bir satürasyon oluşması olasıdır. Ancak bu durum, yalnızca yüksek dozlar sonrası (20 mg) belirgin olarak artan glisemi ve üriner C-Peptid atımı açısından geçerli değildir.

Düşük Doğum Ağırlığı (SGA) ile doğan puberte öncesi kısa çocuklarda, 0.067 mg/kg/gün doz uygulaması ile yapılan ve 3 yıllık tedaviyi içeren randomize bir klinik çalışmada, ortalama + 1.8 boy-SDS elde edilmiştir. Sonraki 3 yıl boyunca tedavi almayan çocuklarda, tedavinin faydalarının bir kısmı kaybolmuştur, ancak hastalar son boy değerlerinde +0.7 boy-SDS gibi anlamlı bir kazanımı muhafaza etmişlerdir. Değişken bir gözlem döneminden sonra ikinci tedavi kürünü alan hastalar son boy yüksekliğinde toplam +1.3 boy-SDS elde etmişlerdir.
(Ortalama kümülatif tedavi süresi son grupta 6.1 yıldır). Son boy değerlerine göre, bu grupta elde edilen boy-SDS (+1.3 +/- 1.1), sadece 3 yıl ortalama tedavi alan birinci grubun boy- SDS’na göre (+0.7 +/- 0.8), anlamlı farklılık göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Subkutan ve intramusküler uygulama sonrası rekombinant büyüme hormonun mutlak biyoyararlanımı %70-90’dır. Maksimum serum büyüme hormonu (BH) konsantrasyonlarına yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır ve serum BH seviyeleri 24 saat içinde bazal seviyeye döner, bu tekrarlayan uygulamalar sırasında BH birikimi oluşmayacağına işaret eder.

Dağılım: IV uygulamayı takiben sağlıklı gönüllülerde dağılım hacmi sabit durumda yaklaşık 7L’dir.

Biyotransformasyon: Renal klerens gözardı edilebilir düzeyde olup, toplam metabolik klerens yaklaşık 15L/saat’tir.

Eliminasyon: İlacın eliminasyon yarı ömrü 20-35 dakikadır. (SAİZEN’in tek doz SC ve IM uygulamasını takiben, görülen terminal yarılanma ömrü daha uzun olup yaklaşık 2-4 saattir.
Bu hız sınırlayan emilimden ötürüdür.)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

% 0.3 metacresol içeren SAİZEN çözeltilerine lokal toleransın hayvanlara enjekte edildiği zaman iyi olduğu düşünüldü ve SC ya da IM uygulama için uygun bulundu.

Güvenlilik farmakolojisi, tekrar doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarını temel alan preklinik verilerde insanlar için herhangibir tehlike saptanmamıştır. Büyüme üzerinde farmakolojik etkiler ortaya çıkarmak için yeterince yüksek dozlar uygulanmasına rağmen reproduktif toksikoloji çalışmaları, fertilite ve reproduksiyon üzerinde herhangi bir advers etkiye işaret etmez.