5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC Kodu : R03A K06

Farmakoterapötik grubu : Adrenerjik inhalantlar (Selektif beta-2 adreneıjik reseptör agonistleri) ve diğer inhalantlar (kortikosteroidler)

Etki mekanizması

SALOMEX farklı etki mekanizmalarına sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içerir. Salmeterol belirtilere karşı korurken, flutikazon propiyonat akciğer fonksiyonlarını düzeltir ve alevlenmeleri

önler. SALOMEX eşzamanlı olarak beta-agonist ve inhale kortikosteroid tedavisi uygulanan hastalar için daha uygun bir rejim sunabilir. Her iki ilacın da etki mekanizmaları aşağıda verilmiştir:

Salmeterol

Salmeterol, reseptörün dış bölgesine bağlanan bir uzun yan zinciri olan, selektif uzun etkili (12 saat) bir beta-2 adrenoreseptör agonistidir.

Salmeterolün bu FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERi histaminin neden olduğu bronkokonstriksiyonu daha etkili bir şekilde önler ve kısa etkili konvansiyonel beta2-agonistlerin önerilen dozlarına göre en az 12saat süren, daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlar.

İn vitro testler salmeterolün, insan akciğerlerinde histamin, lökotrienler ve prostaglandin D2 gibi mast hücresi mediyatörlerinin salıverilmesinin güçlü ve uzun süreli bir inhibitörü olduğunugöstermiştir.

İnsanda salmeterol inhale edilen aleıj enlere karşı erken ve geç faz yanıtlarını inhibe eder; geç faz yanıtı önleyici etkisi tek bir dozu takiben 30 saat boyunca, bronkodilatör etki sona erdiğinde biledevam eder. Tek bir salmeterol dozu bronşiyal aşırı cevaplılığı azaltır. Bu özellikler salmeterolünilave olarak non-bronkodilatör aktivitesi olduğunu göstermektedir ancak bu etkinin klinik açıdananlamı tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Bu mekanizma kortikosteroidlerin anti-enflamatuar etkimekanizmasından farklıdır.

Flutikazon propiyonat, tavsiye edilen dozlarda inhalasyon yoluyla verildiğinde akciğerlerde güçlü bir antienflamatuar etki gösteren ve sistemik olarak verilen kortikosteroidlerle gözlenen yan etkilerolmadan astımın belirtilerini ve alevlenmelerini azaltan birglukokortikoiddir.

İnhale flutikazon propiyonat ile kronik tedavi boyunca, günlük adrenokortikal hormon salıverilmesi, çocuklar ve yetişkinlerde tavsiye edilen en yüksek dozlarda bile genellikle normal sınırlar içindekalmıştır. Diğer inhale steroidlerden inhale flutikazon propiyonata geçildikten sonra, günlükadrenokortikal hormonların salıverilmesi geçmişte ve halen aralıklı oral steroid kullanımına rağmenkademeli olarak düzelir, böylece inhale flutikazon propiyonat ile normal adrenal fonksiyondeğerlerine dönüldüğü gösterilmiş olur. Adrenal rezerv de kronik tedavi sırasında, stimulasyontestinde normal bir artışla ölçüldüğü üzere normal kalır. Bununla birlikte önceki tedaviden kalanherhangi bir rezidüel adrenal bozukluğun önemli bir süre devam edebileceği göz önündebulundurulmalıdır (bkz Bölüm 4.4).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Hayvanlarda veya insanlarda inhalasyon yoluyla birlikte uygulanan salmeterol ve flutikazon propiyonatın birbirlerinin farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Bu nedenle farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir.

15 sağlıklı denekte yapılan plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada 7 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde 2 kez 50 mcg) ve bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol(oral yolla günde bir kez 400 mg) uygulanması plazma salmeterol maruziyetinde anlamlı bir artışaneden olmuştur (Cmaks 1.4 kat ve EAA 15 kat). Tekrarlı dozlama ile salmeterol birikiminde birartış bulunmamaktadır. Üç denekte QTc uzaması veya sinüs taşikardisinin eşlik ettiği palpitasyonnedeniyle, birlikte salmeterol ve ketokonazol uygulaması kesilmiştir. Kalan 12 denekte birlikte

salmeterol ve ketokonazol uygulanması kalp hızında, kan potasyumunda veya QTc aralığında klinik açıdan anlamlı bir etki yaratmamıştır (bkz Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5)

Emilim:

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonlarıgösterdiği için (yaklaşık 200 pg/ml veya daha az) plazmadaki ilaç miktarının tayini teknik olarakzor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı veriler bulunmaktadır.Salmeterol ksinafoatın düzenli kullanımını takiben, hidroksinaftoik asit sistemik dolaşımda tayinedilebilir ve kararlı durum konsantrasyonları yaklaşık 100 ng/ml’ye ulaşır. Bu konsantrasyonlartoksisite çalışmalarında gözlenen kararlı durum konsantrasyonlarından 1000 kez daha düşüktür.Havayolu tıkanıklığı olan hastalarda uzun süreli düzenli kullanımında (12 aydan fazla) herhangi birzararlı etki görülmemiştir.

Flutikazon propiyonat

Her bir inhaler cihazı için flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı inhalasyon veya intravenöz farmakokinetik verilerin çalışma içerisinde ve çalışmalar arasında karşılaştırılması ilehesaplanmıştır. Sağlıklı erişkin deneklerde mutlak biyoyararlanım % 5-11 arasında değişmektedir.Astım ya da KOAH hastalarında flutikazon propiyonata sistemik maruziyetin daha az derecedeolduğu görülmüştür. Sistemik absorpsiyon başlıca akciğerlerden gerçekleşir ve başlangıçta hızlıolup daha sonra yavaşlamaktadır. Kalan inhale doz yutulabilir, fakat yutulan kısım sudaki düşükçözünürlüğü ve %1’den daha az oral biyoyararlanımla sonuçlanan presistemik eliminasyonundandolayı sistemik maruziyete çok az katkıda bulunmaktadır. İnhale dozun artırılmasıyla sistemikmaruziyette doğrusal artış olur.

Dağılım:

Salmeterol

Salmeterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %96’dır.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonatın plazma proteinlerine bağlanma oranı orta derecede yüksektir (% 91).

Kararlı durumdaki dağılım hacmi geniştir.

Biyotransformasvon:

Salmeterol

in vitro bir çalışma salmeterolün sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından büyük oranda alfa-hidroksisalmeterole (alifatik oksidasyon) metabolize edildiğini göstermiştir.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asite metabolize edilerek sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. CYP3A4 inhibitörleri olarak bilinenajanlar ile birlikte kullanıldığında flutikazon propiyonata sistemik maruziyet potansiyel olarakartacağından dikkatli olunmalıdır.

Eliminasvon:

Salmeterol

Eliminasyon yarılanma ömrü 5.5 saattir. Salmeterolün %60’ ı dışkı ve %25’ i idrar ile itrah edilir. Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yanlanma ömrü ile karakterizedir. Flutikazon propiyonatın renal klerensi ihmaledilebilir düzeydedir (< %0.2) ve % 5’ten azı metabolitleri şeklindedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Değişik yaş grupları:

Popülasyon farmakokinetiği analizi, astım hastalarıyla ilgili veriler kullanılarak yapılmış (flutikazon propiyonat (FP) için 9 ve salmeterol için 5 klinik çalışma) ve aşağıdakileri göstermiştir:

Tek başına verilen FP (100 mcg) ile karşılaştırdığında, Salmeterol/Flutikazon (50/100 mcg) verildikten sonra adolesanlarda ve yetişkinlerde (oran 1.52 [%90 GA 1.08, 2.13] ) veçocuklarda (oran 1.20 [%90 GA 1.06, 1.37] daha yüksek FP maruziyeti görülmüştür.

Adolesanlara ve yetişkinlere (oran 1.63 [%90 GA 1.35, 1.96] kıyasla Salmeterol/Flutikazon (50/100 mcg) alan çocuklarda daha yüksek FP maruziyeti gözlenmiştir.

- Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, hem adolesanlarda ve yetişkinlerdehem de çocuklarda, Salmeterol/Flutikazon’u (50/100 mcg) ve FP’ı (100 mcg) karşılaştıran12 hafta kadar süren klinik çalışmalarda hipotalamus-hipofız-adrenal ekseni üzerindekietkileri arasında farklılık gözlenmemiştir.

50/500 mikrogramlık daha yüksek Salmeterol/Flutikazon dozu alındığında, tek başına uygulanan eşdeğerde FP dozu karşılaştırıldığında FP maruziyeti benzerbulunmuştur.

Adolesanlar ve yetişkinlere kıyasla Salmeterol/Flutikazon (50/100 mikrogram) alan çocuklarda daha yüksek salmeterol maruziyeti gözlenmiştir (oran 1.23 [%90 GA 1.10,1.38]

- Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, 12 hafta kadar süren çalışmalardayetişkinler, adolesanlar ve çocuklar arasında kardiyovasküler etkilerinde veya tremorbildirilerinde farklılık gözlenmemiştir.

Salmeterol ile yapılan klinik çalışmalar Astım

Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması (The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) (SMART), standart tedaviye eklenen salmeterol veya plasebonun güvenliliğininkarşılaştırıldığı, ABD’de yapılan büyük çaplı bir çalışmadır. Primer sonlanma noktasında (solunumile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olayların kombine sayısı) anlamlı farklarmevcut değildir. Bu çalışma salmeterol uygulanan hastalarda astıma bağlı ölüm vakalarında anlamlıbir artış göstermiştir (28 haftalık sürede plasebo grubundaki 13,179hastada 3 ölüm vakasına karşısalmeterol grubundaki 13,176 hastada 13 ölüm vakası). Bu çalışma inhalasyon yoluyla eşzamanlıkortikosteroid kullanımının etkisinin değerlendirilmesi için tasarlanmamıştır. Bununla birlikte post-hoc analizler başlangıçta inhalasyon yoluyla alınan steroidler kullanan hastalar için astıma bağlıölüm açısından tedavi gruplan arasında anlamlı bir fark göstermemiştir (plasebo grubunda 3/6138’ekarşı salmeterol grubunda 4/6127). İnhalasyon yoluyla steroid kullanılmayan gruplardaki astıma bağlı ölümvakalannın sayısı salmeterol grubunda 9/7049 olurken plasebo grubunda 0/7041 idi. Ayrıca,Salmeterol-FP kolunda, 8030 ve flutikazon propiyonat kolunda 7925 hastayı içeren 42 klinikçalışmanın bir meta-analizi, ciddi solunum ile ilişkili olaylar veya astıma bağlı olarak hastaneyeyatma açısından salmeterol-FP ile flutikazon propiyonat arasında istatistiksel bir farkgöstermemiştir.

Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz ile yapılan klinik çalışmalar:

Astım

3416 astım hastasının katıldığı 12 aylık geniş bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünün Sağlanması-Gaining Optimal Asthma Control, GOAL), önceden belirlenmiş astım kontroldüzeylerine ulaşmada Salmeterol/Flutikazon 100 mikrogram İnhalasyon İçin Toz’un etkililik ve güvenliliğitek başına verilen inhale kortikosteroid ile karşılaştırılmıştır. Tedavi dozu “Tam kontrol”sağlanıncaya veya çalışma ilacının en yüksek dozuna ulaşıncaya kadar her 12 haftada birartırılmıştır. Kontrolün, tedavinin son 8 haftasının en az T sinde devam etmesi gerekiyordu.

Bu çalışmada aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir:

• Sadece inhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastaların %59’u “iyi kontrol” düzeyineulaşırken Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz kullanan hastalarda bu oran%71 olmuştur.

• Sadece inhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastaların %28’i “tam kontrol” düzeyineulaşırken Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz kullanan hastalarda bu oran%41 olmuştur.

Bu etkiler tek başına inhale kortikosteroidlere kıyasla, Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz ile daha erken ve daha düşük inhale kortikosteroid dozunda görülmüştür.

GOAL çalışmasında aynı zamanda aşağıdaki sonuçlara ulaşılmıştır:

* Sadece inhale kortikosteroid tedavisi ile karşılaştırıldığında Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz ile alevlenme oranı %29 daha düşüktür.

* Astım kontrolünde “iyi kontrol” ve “tam kontrol” durumuna ulaşma Yaşam Kalitesi’ni artırmıştır. Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz ile tedaviden sonra hastaların %61’i yaşam kalitelerinin“minimal düzeyde bozulduğunu” ya da “hiç bozulmadığını” bildirmişlerdir. Başlangıçta %8 olan buetki astıma özgü yaşam kalitesi anketi ile ölçülmüştür.

“iyi kontrol edilen astım” : Seyrek belirtiler veya seyrek olarak kısa etkili beta agonist kullanımı veya akciğer fonksiyonu beklenenin %80’inden az olması artı gece uyanma yok, alevlenme yok vetedavide değişiklik gerektiren bir yan etki yok.

“tam kontrol edilen astım”: belirti yok, kısa etkili beta-agonist kullanımı yok, akciğer fonksiyonu beklenenin %80’ine eşit veya büyük, gece uyanma yok, alevlenme yok, tedavide değişiklikgerektiren bir yan etki yok.

Başka iki çalışmada tek başına inhale kortikosteroid kullanımıyla karşılaştırıldığında Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz ile akciğer fonksiyonunda düzelme ve belirtileringörülmediği günlerin yüzdesinde artma, kurtarıcı ilaç kullanımında azalma ve %60 daha düşükinhale kortikosteroid dozu kullanma şeklinde iyileşme görülürken bronşiyal biyopsi vebronkoalveolar lavaj ile ölçülen altta yatan havayolu enflamasyonunun kontrolü de devamlılıkgöstermiştir.

İlave çalışmalar, Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz’un tek tek bileşenleri ve plasebo ile karşılaştırıldığında Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz’un anlamlı derecede astımbelirtilerini ve akciğer fonksiyonlarını iyileştirdiğini ve kurtarıcı ilaç kullanımını azalttığınıgöstermiştir. GOAL çalışmasının sonuçları bu sonlanma noktalarında Salmeterol/Flutikazonİnhalasyon İçin Toz ile görülen iyileşmenin en az 12 ay devam ettiğini göstermiştir.

KOAH

Kısa etkili beta2-agonistlerine %10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastalan: Altı ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500mikrogramlık Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz’un düzenli kullanımının akciğerfonksiyonunu hızlı ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımınıanlamlı derecede azalttığını göstermiştir. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlıderecede düzelme olmuştur.

Kısa etkili beta2-agonistlere %10’undan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH hastaları:

6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz’un düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı veanlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecedeazalttığını göstermiştir. 12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilave oralkortikosteroid ihtiyacı anlamlı derecede azalmıştır. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda daanlamlı derecede düzelme olmuştur.

Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz 50/500 mikrogram hem tedavi sırasında sigara içen, hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunu düzeltmede ve KOAHalevlenme riskini azaltmada etkili bulunmuştur.

TORCH çalışması (T()wards Revolution in COPD Health; KOAH’ta devrime doğru) :

TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram Salmeterol/Flutikazon inhalasyon

İçin Toz, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat) veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisinideğerlendirmek için yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatörden önce) FEVİ ’ibeklenen normal değerin %60 ’ından az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çift-kör tedavialmak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkilibronkodilatörler ve uzun süre sistemik kortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH tedavilerinialmalarına izin verilmiştir. Üç yıllık hayatta kalma durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarınabakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Başlıca sonlanma noktası, plaseboya kıyaslaSalmeterol/Flutikazon Inhalasyon için Toz için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır(Tablo 1).

Tablo 1

1. birincil etkinlik karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu açısındangruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış P değeri,

Salmeterol/Flutikazon, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini % 17.5 oranında azaltmıştır (Risk Oranı 0.825 (%95 GA 0.68, 1.00, p=0.052; tümü ara analizler içinayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi bir zamanda herhangi birnedenden dolayı şekillenen ölümlerde, salmeterol ile %12 azalma (p=0.180) ve FP ile % 6 artış(p=0.525) olmuştur.

Cox ’un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde %19 azalma gösteren Salmeterol/Flutikazon Inhalasyon içinToz için 0.811’lik (%95 GA 0.670, 0.982, p=0.031) bir risk oranı olduğunu göstermiştir. Modelönemli faktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıç FEVİ ve Vücut Kitle indeksi)için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur. (Tablo 1)

Üç yıl içinde KOAH’a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için % 6.0, salmeterol için % 6.1, FP için %6.9 ve Salmeterol/Flutikazon Inhalasyon için Toz için % 4.7’dir.(Tablo 1)

Plaseboya kıyasla Salmeterol/Flutikazon Inhalasyon için Toz, orta şiddetli, ve şiddetli alevlenmeleri

%25 (%95 GA: %19 ve %31 arasında; p 0.001) oranında azaltmıştır. Salmeterol/Flutikazon Inhalasyon için Toz alevlenme oranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında %12 (%95 GA : %5 ve%19 arasında; p=0.002), FP ile karşılaştırıldığında da %9 (%95 GA: %1 ve %16 arasında;p=0.024) oranında azaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlıderecede sırasıyla %15 (%95 GA: %7 ve %22 arasında; p < 0.001) ve %18 (%95 GA: %11 ve%24 arasında; p < 0.001) oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla ilişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca Salmeterol/Flutikazon Inhalasyon içinToz ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla -3.1 birim (%95 GA : -4.1 ve -2.1 arasında ;p 0.001), salmeterole kıyasla -2.2 birim (p< 0.001) ve FP ’ye kıyasla -1.2 birimdir (p=0.017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEVİ değerleri Salmeterol/Flutikazon Inhalasyon için Toz ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92ml, %95 GA :75-108 ml; p < 0.001). FEVİ ’i düzeltmede Salmeterol/Flutikazon Inhalasyon için Tozsalmeterolden veya FP ’den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 ml, p 0.001 ve FP için44 ml’dir, p < 0.001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için %12.3, salmeterol için %13.3, FP için %18.3 ve Salmeterol/Flutikazon Inhalasyon için Toz için %19.6’dır.Salmeterol/Flutikazon Inhalasyon için Toz’un plaseboya karşı risk oranı : 1.64, %95 GA :1.33 ve

2.01 arasında, p < 0.001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır ; tedavi sırasında birincilolarakpnömoniye bağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13 veSalmeterol/Flutikazon Inhalasyon için Toz için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik kırılma olasılığındaanlamlı farklılık yoktur (plasebo %5.1, salmeterol %5.1, FP %5.4, Salmeterol/FlutikazonInhalasyon için Toz %6.3 ; plaseboya karşı Salmeterol/Flutikazon Inhalasyon için Toz için riskoranı :1.22, %95 GA : 0.87 ve 1.72 arasında, p 0.248). Göz bozuklukları, kemik bozuklukları vehipotalamus-hipofız-adrenal eksen bozuklukları ile ilgili advers olayların insidansı düşüktür vetedaviler arasında farklılık gözlenmemiştir. Salmeterol alan tedavi gruplarında kardiyak adversolaylarında artış olduğuna dair kanıt yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonat hayvanlar üzerinde yapılan toksisite testlerinde oldukça kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir. Belirgin toksisite sadece insan kullanımı içintavsiye edilen dozlar aşıldığında oluşmuştur ve bunlar güçlü beta2-adrenoreseptör agonistlerin veglukokortikosteroidlerin kullanılmasıyla beklenen etkilerle uyumludur.

Uzun süreli çalışmalarda salmeterol ksinafoat sıçan mezovaryumunun ve fare uterusunun düz kaslarında benign tümörlerin oluşumuna yol açmıştır.

Kemirgenler farmakolojik olarak indüklenen bu tümörlerin oluşumuna duyarlıdır. Salmeterolün insanlarda onkojenik yönden anlamlı bir risk oluşturduğu düşünülmemektedir.

Salmeterol ve flutikazon propiyonatın yüksek dozlarda birlikte uygulanması, bazı kardiyovasküler etkileşimlere yol açmıştır. Sıçanlarda görülen hafif derecede atriyal miyokardit ve fokal koronerarterit, normal dozların verilmesiyle düzelen geçici etkilerdir. Köpeklerde, salmeterolün tek başınaverilmesi ile karşılaştırıldığında, birlikte yapılan uygulamaların ardından kalp atım hızındaki artışlardaha fazladır.

Hayvanlarda, birlikte yapılan uygulamalar, ilaç sınıfları ile ilişkili diğer toksisitelerde bir değişikliğe neden olmamıştır.