5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Tolvaptan, bir selektif vazopresin V2-reseptör antagonistidir ve V2-reseptörü için doğal arginin vazopresinden (AVP) 1.8-kat daha fazla afinite gösterir. V2-reseptörüne yönelik tolvaptan afınitesi, Vıa-reseptörüne yönelik afınitesinden 29-kat daha yüksektir. Oral yolla alındığında, 15 ilâ 60 mg tolvaptan dozlan, vazopresin etkisini antagonize eder ve ürin su atılımında bir artışa yol açarak, serbest su klirensinde bir artış (akuarez), ürin ozmolalitesinde bir azalma ve serum sodyum konsantrasyonlarında bir artış olmasını sağlar. Üriner sodyum ve potasyum atılımı ve plazma potasyum konsantrasyonlannı istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde değiştirmez. Tolvaptana kıyasla, tolvaptan metabolitlerinin insan V2-reseptörlerine yönelik antagonist etkinliği ya yoktur ya da çok zayıftır. Tolvaptan uygulamasıyla, doğal AVP’nin plazma konsantrasyonları artabilir (ortalama 2-9 pg/mL).

60 mg tek doz tolvaptan verilen sağlıklı deneklerde, akuaretik ve sodyum arttırıcı etkilerin başlangıcı, dozlama sonrası 2 ilâ 4 saatte gerçekleşir. Dozlama sonrası 4 ilâ 8 saatte, serum sodyumunda yaklaşık 6 mEq artış ve üre atılım hızında yaklaşık 9 mL/dakika artışa tekabül eden bir pik etkisi gözlemlenir; dolayısıyla, farmakolojik etkinlik, plazma tolvaptan konsantrasyonlarının arkasında kalır. Serum sodyumu üzerindeki yaklaşık %60’a tekabül eden pik etkisi, dozlama sonrası 24. saatte de devam eder, ancak üriner atılım hızı, bu zaman noktasından sonra daha fazla artış göstermez. 60 mg tolvaptandan yüksek dozlar, akuarezi veya serum sodyumunu daha fazla arttırmaz. Önerilen doz aralığı olarak, günde bir defa 15 ilâ 60 mg seviyesinde verilen tolvaptanın etkilerinin akuarezle ve sodyum konsantrasyonunda elde edilen artışla sınırlı olduğu görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim: Sağlıklı deneklerde, 480 mg’a kadar olan tek dozlar ve günde bir defa 300 mg’a kadar olan multipl-dozlarla uygulamadan sonra tolvaptanın farmakokinetiği incelenmiştir. Eğri altındaki alan (AUC), doza orantılı olarak artar. Ancak > 60 mg dozların uygulanmasından sonra, Cmax, doz orantı saltığından daha düşük bir düzeyde artış gösterir. Tolvaptan’ın farmakokinetik özellikleri stereospesifıktir ve S-(-) ve R-(+) enantiyomerleri arasındaki sabit-durum oranı yaklaşık 3’tür. Tolvaptan’ın mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Dozun en az %40’ı tolvaptan veya metabolitleri olarak emilir. Tolvaptanın pik konsantrasyonları, dozlama sonrası 2 ve 4 saat arasında gözlemlenir. Gıda aliminin tolvaptan biyoyararlanımı üzerinde bir tesiri yoktur.

Dağılım: İn vitro ortamda elde edilen veriler, tolvaptanın bir P-gp substratı ve inhibitörü olduğunu göstermektedir. Tolvaptan, plazma proteinine yüksek düzeyde bağlanır (%99) ve yaklaşık 3 L/kg’a tekabül eden bir görünür dağılım hacmiyle dağılır.

Biyotransformasyon ve eliminasyon: Oral dozlamadan sonra, klerens yaklaşık 4

mL/dakika/kg’dır ve terminal faz yan-ömrü yaklaşık 12 saattir. Günde tek doz uygulamalı kullanımda tolvaptanın birikme faktörü 1.3 ve vadi konsantrasyonu doruk konsantrasyonunun %16’sından azdır ki baskın yarılanma ömrünün bir bakıma 12 saatten kısa olduğunu gösterir. Doruk ve ortalama tolvaptana maruz kalma aynı kişide belirgin değişkenlik gösterebilmektedir ki bu %30-%60 arasında değişebilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler :Herhangi bir nedene dayanan hiponatremisi bulunan hastalarda, tolvaptanın klirensi yaklaşık 2 mL/dakika/kg düşer. Orta şiddette veya şiddetli hepatik yetmezlik veya konjestif kalp yetmezliği, klirensi düşürür ve tolvaptanın dağılım hacmini arttırır, ancak ilgili değişimler, klinik açıdan anlamlı değildir. Kreatinin klirensi 79 ve 10 mL/dakika arasında değişen deneklerde ve normal renal fonksiyonlan bulunan hastalarda tolvaptana maruziyet ve cevap farklı değildir.

Tolvaptan’ın erkek ve dişi sıçanlara oral 1000 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda (vücut yüzeyi alanı bazında, maksimum önerilen insan dozunun 162 katı ve erkek farelere 60 mg/kg/gün’e (Maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun 5 katı) kadar olan dozlarda ve diş farelere 100 mg/kg/gün’e (Maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun 8 katı) kadar olan dozlarda en fazla iki yıl boyunca uygulanması, tümör insidansını arttırmadı.

Tolvaptan, in vitro (Çin hamsteri akciğer fıbroblast hücrelerinde bakteriyel ters mutasyon testi ve kromozomal anormallik testi) ve in vivo (sıçan mikronükleus testi) test sistemlerinde genotoksisite açısından negatif sonuçlar verdi.

Tolvaptan’ın oral 100, 300 veya 1000 mg/kg/gün dozlarında erkek ve dişi sıçanlara uygulandığı bir fertilite çalışmasında, uygulanan en yüksek doz seviyesi, kontrole kıyasla, istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde daha az korpora lutea ve implantla ilişkilendirildi.

Üreme yeteneği / Fertilite

Gebe sıçanlarda, oral 10, 100 ve 1000 mg/kg/gün tolvaptan dozlarının organogenez sırasında uygulanması, 100 ve 1000 mg/kg/gün dozlannda maternal vücut ağırlığı artışında ve gıda tüketiminde bir azalmayla ve 1000 mg/kg/gün dozunda (vücut yüzeyi alanı bazında, Maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun 162 katı) fetal ağırlıkta azalma ve fetusların osifıkasyonunda gecikmeyle ilişkilendirildi. 100, 300 ve 1000 mg/kg/gün oral tolvaptan dozlanmn gebe tavşanlara organogenez sırasında uygulanması, tüm dozlarda, maternal vücut ağırlığı artışında ve gıda tüketiminde azalmalarla ve orta- ve yüksek-seviye dozlarda düşüklerle bağlantılandırıldı. 1000 mg/kg/gün dozunda (Maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun 324 katı), embriyo-fetal ölüm, fetal mikroftalmi, göz kapaklarının kapanmaması, damak yarığı, brakimeli ve skeletal malformasyon insidanslannda artış gözlemlendi. Hamile kadınlarda tolvaptan kullanımına ilişkin yapılan uygun ve iyi-kontrollü bir çalışma yoktur. Tolvaptan, hamilelik sırasında, sadece sağlayacağı potansiyel yarar, fetusa yönelik taşıdığı potansiyel riski haklı çıkaracak düzeydeyse kullanılmalıdır.