5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üçüncü kuşak sefalosporinler ATC kodu: J01DD08

Genel Özellikler

Sefiksim, yapı, bakteriyel spektrum ve beta-laktamaz dayanıklılığı sefotaksim tipi 3. kuşak parenteral sefalosporinlere benzeyen oral bir sefalosporin antibiyotiğidir. Sefiksimin hem gram pozitif hem de gram negatif bakterilere karşı bakterisidal etki gösterdiği ve klinik olarak beta laktamazlara yüksek derecede dayanıklı olduğu bildirilmiştir. Sefiksim etkisini bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe ederek göstermekle beraber, antibakteriyel spektrumu 3. kuşak parenteral safalosporinler kadar geniş değildir.

Eşik Değer

Sefiksim için NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) tarafından tanımlanan MIC (^g/ml) eşik değerleri aşağıda belirtilmektedir:

-Enterobacteriaceae: Duyarlı < 1.0 |ig/ml orta duyarlıkta 2.0 |ig/ml dirençli > 4.0 |ig/ml -Haemophilus türleri: Duyarlı < 1.0 |ig/ml -Neisseria gonorrhoeae: Duyarlı < 0.25 |ig/ml

Streptococcus pneumoniae ve diğer Streptococcus türleri, Enterococcus türleri, Staphylococcus türleri, Pseudomonas aeruginosa ve diğer non-Enterobacteriaceae için NCCLD tarafından tavsiye edilmiş sefiksim eşik değerleri bulunmamaktadır. S. pneumoniae için < 1.0 |ig/ml duyarlılık eşik değeri standart doz uygulamasına bağlı farmakodinamik ve farmakokinetik parametrelerden elde edilir. Bununla beraber S. Pneumoniae’nin sefiksime duyarlılığı penisilin duyarlılığı kullanılarak saptanabilir.

Duyarlılık

Direncin yaygınlığı coğrafi yapıya ve seçilen türlere göre değişkenlik gösterebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde direnç üzerine lokal bilgi istenir.

Ajanın faydası en azından bazı enfeksiyon tiplerinde şüpheli ise, direncin lokal yaygınlığına göre gerekliyse uzman tavsiyesi alınabilir.

Çoğunlukla Duyarlı türler
Gram-pozitif aeroblar

Staphylococcus pyogenes Staphylococcus agalactiae

Gram-negatif aeroblar

Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Moraxella catarrhalis*

Neisseria gonorrhoeae* Proteus vulgaris Salmonella typhi

Kazanılan direncin problem olabileceği türler Gram-pozitif aeroblar

Streptococcus pneumoniae Staphylococus aureus
Gram-negatif aeroblar

Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii Providencia rettgeri Providencia stuartii

Dirençli türler Gram-pozitif aeroblar

Enterococcus türleri

Gram-negatif aeroblar

Acinetobacter türleri Escherichia coli (ESBL pozitif) Flavobacterium türleri Klebsiella türleri (ESBL pozitif) Legionella türleri Listeria monocytogenes Pseudomonas türleri Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroblar

Bacteroides türleri Clostridium türleri Fusobacterium türleri Peptostreptococcus türleri

Diğerleri

Chlamydia türleri Flavobacterium türleri

* Kabul edilmiş klinik endikasyonlarda, duyarlı izolatlarda klinik etkinliği gösterilmiştir.
Diğer bilgiler

Penisiline duyarlı S. Pneumoniae izolatları sefiksime de duyarlı olarak değerlendirilebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Sefiksim semisentetik bir sefalosporin antibiyotiğidir. SANCEFİX, beyaz krem renkli, her iki yüzü çentikli dikdörtgen film tablettir.

Emilim:

Sefiksim oral yoldan alındığında kolaylıkla absorbe olur. 400 mg sefiksimin oral uygulamasından

3 - 4 saat sonra ortalama maksimum serum konsantrasyonları 2.5 - 4.9 |g/ml olarak bildirilmiştir. 200 mg sefiksim uygulamasından sonra ortalama maksimum serum konsantrasyonları 1.49 - 3.25 |g/ml arasındadır.

Dağılım:

Sefiksim serum proteinlerine yaklaşık %65 oranında bağlanır.

Sefiksim doku ve vücut sıvılarındaki konsantrasyonu aşağıda belirtilmektedir:

4 mg/kg uygulamadan 5 saat sonra sağ bademcikte ortalama 0.74 |g/g, sol bademcikte ortalama 0.53 |g/g

Akciğerde 200 mg uygulamadan 7.8 saat sonra ortalama 0.99 |g/g, 400 mg uygulamadan sonra 1.76 |g/g

Günde iki kez bir kaç gün boyunca 100 mg uygulamadan 2-3 saat sonra kulak akıntısında > 1 |g/ml

200 mg uygulamdan 2-3 saat sonra nazal sinüs mukoz membranında 1.2-1.4 |g/g, 100 mg uygulamdan sonra balgamda 0.02-0.05 |g/ml

Biyotransformasyon:

Sefiksimin metabolize olduğuna dair kanıt yoktur. Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü 2-4 saat arasındadır ve doz ya da formülasyona bağlı değildir.

200-400 mg’lık oral dozu takiben 24 saat içerisinde sefiksim %10 -20 oranında değişmemiş ilaç

olarak idrarla atılır. Bu miktar resorbe edilen ilacın %50-55’ine eşdeğerdir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

200 mg ile 2000 mg arasındaki doz alımlarında kan serumundaki doruk konsantrasyonları ve serum konsantrasyonları eğrsi altında kalan alan (AUC) doğrusal bir artış gösterir.

Hastalardaki karekteristik özelllikler

Yaşlılarda: Yaş ilacın farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde etkilemez.

5.3.   Klinik öncesi güvenlik verileri

Sefiksimin akut toksisitesi düşüktür. Parenteral uygulamadan sonra LD-50 değerleri 3.5 - 10 g/v.a.’ya ulaşır ve oral uygulamadan sonra genellikle 10g/v.a maksimum dozları genel olarak tolere edilir.

Tekrarlanan uygulamalar sonrasında toksisite üzerine yapılan araştırmalar, gastrointestinal sistem ve böbreklerde ilaçla ilişkili etkiler görülmüştür. Sefiksim diğer sefalosporinler gibi potansiyel nefrotoksik olarak sınıflandırılır.

3 haftalık köpeklerde 5 hafta boyunca oral olarak 400 mg/kg/gün uygulanan sefiksim, böbreklerin tübül epitelinde nekroza yol açmıştır. Bu çalışmada 100 mg/kg/gün toksik olmayan doz olarak saptanmıştır, ki bu doz yaklaşık 15 defalık terapötik doza eşdeğerdir. Yetişkin köpeklerde nefrotoksisitenin histolojik belirtileri 14 gün’lük 1 g/kg/gün i.v. dozdan sonra görülmüştür.

1 yıl boyunca 1g/kg/gün sefiksim uygulanan ratlarda renal ağırlık azalması ve proteinüri ile kronik nefropati meydana gelmiştir. Yalnızca bir bulguda antibiyotikler için tipik olan körbarsak genişlemesi tanımlanmıştır.

Tavşanlarda sefiksim düşük dozlarda bile toksik etki göstermiştir. Bu durum başlıca türlere özgü gram pozitif barsak florası hasarıyla alakalıdır.

Rat, fare ve tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda teratojenik etki görülmemiştir. Ratlarda perinatal veya postnatal gelişim ve fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Sefiksim plasentaya geçer. Göbek bağındaki konsatrasyon maternal serum konsantrasyonunu 1/6 -1/2 ’sidir. Sefiksimin anne sütüne geçtiğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Ciddi in-vitro ve in-vivo mutajenite testleri negatiftir. Bundan dolayı insanlarda sefiksimin mutojenik etkisi dikkate alınmaz.