5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimigren Preparatları ATC kodu: N02C X01

Etki mekanizması:

Pizotifen, özellikle serotonin, histamin ve triptamin gibi biyojen aminler üzerinde polivalan inhibitör bir etkiye sahip olmasıyla karakterizedir.

Krizlerin frekansını azalttığı için migrenin profilaktik tedavisinde kullanılması uygundur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulama ardından ilaç hızla ve neredeyse tam olarak gastrointestinal sistemden emilir.
Oral uygulama sonrasında ortalama Mmutlak biyoyararlanım %80 kadardır. Pizotifenin 2 mg’lık tek bir oral dozunun uygulaması ardından pizotifen ve metabolitinin birlikte ölçülen ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaklaşık 5 ng/mL (Tmaks: 5.5 saat) olmuştur. Günde üç kez 1 mg dozda 6 günlük tekrarlı doz uygulamasında, kararlı durumda ortalama maksimum plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir (Cmaks,ss: 14 ng/mL) ve ortalama dip plazma konsantrasyonu yaklaşık 11 ng/mL (Cmin,ss) olmuştur.

Dağılım:

Pizotifen tüm vücuda yaygın olarak ve hızla dağılır; ortalama dağılım hacmi ana ilaç ve N- glukuronid metaboliti için sırasıyla 833 L ve 70 L’dir. İlacın yaklaşık %91’i plazma proteinlerine bağlanır. Dağılım ve atılım kinetiği genel olarak iki kompartımanlı model kullanılarak iki katlı bozunma fonksiyonu olarak tanımlanır.

Biyotransformasyon:

Pizotifen esas olarak glukuronidasyon yoluyla olmak üzere yüksek oranda karaciğerde metabolize edilir. Başlıca metaboliti N-glukuronid konjugatıdır ve plazmanın en az %50 oranında bulunur.

Eliminasyon:

Oral uygulanan dozun yaklaşık üçte biri biliyer yol ile atılır. Verilen dozun yaklaşık %18’ine eşdeğer olan ana ilacın önemli bir bölümü dışkıda saptanır. Verilen dozun geri kalanı (yaklaşık %55) esas olarak idrardan metabolitler halinde atılır. Pizotifenin uygulanan dozunun, % 1’den azı ise değişmeden böbreklerden atılır. Pizotifen ve temel metaboliti, N- glukuronit konjugat yaklaşık 23 saatlik bir yarılanma ömrü ile atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan duruma ilişkin veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel bir farmakokinetik çalışma yürütülmemiştir.
Pizotifenin esas olarak metabolitler halinde idrardan atılmasına karşın, inaktif metabolitlerin birikme olasılığının ana ilaç birikimine yol açması göz ardı edilemez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır ve doz ayarlaması gerekli olabilir.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmaları, 2 yıl süreye kadar sıçanlarda ve köpeklerde yürütülmüştür. Histopatolojik bulgular temelinde hedef organlar; sıçanlarda karaciğer, böbrek ve büyük olasılıkla tiroid, köpeklerde karaciğer, tiroid ve dalak olarak saptanmıştır.

Sıçanlarda ve köpeklerde etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 3 mg/kg olmuştur ve bu doz, insanlarda önerilen en yüksek günlük dozun 30 katından fazladır.

Üreme toksisitesi

Pizotifen hidrojen malat, üreme ve gelişme ile ilgili birçok toksisite çalışmasında fertilite üzerindeki etkisi ve embriyotoksik, fetotoksik, teratojenik ve gelişim toksisitesi potansiyeli açısından araştırılmıştır. Fare, sıçan ve tavşanlarda test edilen en yüksek dozda (30 mg/kg) üreme ya da gelişme üzerinde spesifik bir etki gözlenmemiştir. Bu doz, insanlarda önerilen en yüksek günlük doz olan 0.09 mg/kg’nin 300 katından fazladır.

Mutajenisite

İn vitro ve in vivo mutajenisite testleri yapılmış ve pizotifen hidrojen malata ilişkin herhangi bir mutajenik aktivite gösterilmemiştir.

Karsinojenisite

2 yıllık sıçan toksisite çalışmasında; mg/kg temelinde insanlar için önerilen en yüksek günlük dozun 300 katından fazla olan 27 mg/kg doza kadar uygulanan pizotifen hidrojen malata bağlanabilecek bariz lezyonlar ya da kitleler saptamamıştır.