5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ATC kodu: C09CA01

Losartan sentetik yolla üretilen oral bir anjiyotensin-II reseptör (tip AT1) antagonistidir.
Güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II renin-anjiyotensin sisteminin primer aktif hormonudur ve hipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin

II, birçok dokuda bulunan (örn., damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) AT1 reseptörüne bağlanır ve vazokonstriksiyon ile aldosteron salınımını da içeren pek çok önemli biyolojik etkilere neden olur. Anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonunu da uyarır.

Losartan seçici olarak AT1 reseptörüne bağlanır. In vitro ve in vivo losartan ve onun farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3 174 kaynağından veya sentez yolundan bağımsız olarak anjiyotensin II’nin tüm önemli fizyolojik etkilerini bloke eder.

Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarını veya diğer hormon reseptörlerini bloke etmez ve bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartan bradikinini degrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarak bradikinine bağlı istenmeyen etkilerde artış olmaz.

Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin II’nin renin sekresyonu üzerindeki negatif geribildirim etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar.
PRA’daki artış plazmadaki anjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur.

Bu artışlara karşın, antihipertansif aktivite ve plazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder ve bu, anjiyotensin II reseptörünün etkin blokajını gösterir.
Losartan kesildikten sonra, PRA ve anjiyotensin II değerleri 3 gün içerisinde başlangıç değerlerine geri döner.

Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin AT1 reseptörüne afinitesi AT2 reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10-40 kat daha aktiftir.

Hipertansiyon çalışmaları

Kontrollü klinik çalışmalarda losartanın hafif-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24 saat sonra yapılan kan basıncı ölçümleri kan basıncı azaltımının 24 saat devam ettiğini göstermiştir; doğal diürnal ritm korunmuştur. Dozaj aralığının sonunda kan basıncı düşüşü dozdan 5-6 saat sonra görülen etkinin %70- 80’iydi.

Hipertansif hastalarda losartanın kesilmesi kan basıncında ani yükselmeye (rebound) yol açmamıştır. Kan basıncında anlamlı azalmaya karşın, losartan kalp hızı üzerinde klinik yönden anlamlı etkiye yol açmamıştır.

Losartan erkeklerde ve kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ve yaşlı hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir.

LIFE çalışması

Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofisi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülen randomize, üç-kör, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Hastalar günde tek doz losartan 50 mg veya atenolol 50 mg almak üzere randomize edilmiştir. Hedef kan basıncına (<140/90 mmHg) ulaşılamadığında, ilk önce hidroklorotiyazid (12.5 mg) eklenmiştir ve daha sonra, gerektiğinde losartan veya atenolol dozu günde 100 mg’ye çıkarılmıştır. Hedef kan basıncına ulaşmak için gerektiğinde, ADE antagonistleri, anjiyotensin II antagonistleri veya beta-blokörler dışında tedaviye başka antihipertansif ajanlar dahil edilmiştir. Ortalama takip süresi 4.8 yıldır.

Birincil son nokta kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimiydi ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansında azalmayla ölçüldü. Kan basıncı iki grupta benzer düzeylere anlamlı olarak azaldı.
Losartan tedavisi birincil bileşik son noktaya ulaşan hastalarda atenolole göre %13 risk azatlımı sağladı (p=0.021, %95 güven aralığı 0.77- 0.98). Bu azalma esas olarak inme insidansında azalmaya bağlıydı. Losartan tedavisi inme riskini atenolole göre %25 azalttı (p=0.001, %95 güven aralığı 0.63-0.89). Kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsü oranları tedavi gruplarında anlamlı olarak farklı değildi.

Irk

LIFE çalışmasında losartan ile tedavi edilen siyah ırka mensup hastalar, birincil kombine sonlanım noktası, yani bir kardiyovasküler olay (örn., kardiyak enfarktüs, kardiyovasküler ölüm) ve özellikle inme yaşama açısından atenolol ile tedavi edilen siyahi hastalardan daha büyük bir riske sahip bulunmuştur. Bu nedenle, LIFE çalışmasında kardiyovasküler morbidite/mortalite açısından atenolole kıyasla losartan ile gözlenen bulgular, hipertansiyonu ve sol ventriküler hipertrofisi olan siyahi hastalar için uygulanmamaktadır.

RENAAL çalışması

RENAAL çalışması, NIDDM’de Anyijotensin II Reseptör Antagonisti losartan ile Sonlamm Noktalarının Azaltılması çalışması olarak dünya çapında, proteinürisi olan, hipertansiyonu olan veya olmayan 1513 Tip 2 diyabetli hastada yürütülen kontrollü bir klinik çalışma olarak tasarlanmıştır. 751 hasta losartan ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmanın amacı losartanın kan basıncını düşürücü etkisinin yanı sıra nefroprotektif etkisini göstermek olarak belirlenmiştir.

Proteinürisi olan ve 1.3-3.0 mg/dl değerinde serum kreatinine sahip hastalar, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II antagonistlerini hariç tutan konvansiyonel antihipertansif tedavi arka planında, kan basıncı yanıtı sağlamak üzere gerektiğinde titre edilen, günde bir kez 50 mg losartan veya plasebo kullanımına randomize edilmiştir.

Uygun olduğunda, çalışma ilacı günde 100 mg’a titre edilmiştir; hastaların % 72’si zamanın büyük bir kısmı boyunca 100 mg’lık günlük dozu kullanmıştır. Her iki grupta da diğer antihipertansif ajanlara (diüretikler, kalsiyum antagonistleri, alfa ve beta reseptör blokerler ve ayrıca merkezi rol oynayan antihipertansifler) gerekliliğe göre tamamlayıcı tedavi olarak izin verilmiştir. Hastalar 4.6 yıla kadar takip edilmiştir (ortalama 3.4 yıl).

Çalışmanın birincil sonlanım noktası serum kreatininin iki katına çıkması ve son evre renal yetmezlik (diyaliz veya nakil gerektiren) veya ölüme ilişkin bileşik bir sonlanım noktası olarak belirlenmiştir.

Bulgular losartan ile tedavinin (327 olay) plasebo ile tedaviye kıyasla (359 olay), birincil bileşik sonlanım noktasına ulaşan hastaların sayısında % 16.1’ lik bir risk azalması (p=0.022) ile sonuçlandığını göstermiştir. Bulgular tekli ve kombine birincil sonlanım noktası bileşenleri için losartan ile tedavi edilen grupta anlamlı bir risk azalması göstermiştir: serum kreatininin iki katına çıkması için % 25.3’lük risk azalması (p=0.006); son evre renal yetmezlik için % 28.6’lık risk azalması (p= 0.002); son evre renal yetmezlik veya ölüm için % 19.9’luk risk azalması (p=0.009); serum kreatininin iki katına çıkması veya son evre renal yetmezlik için % 21.0’lık risk azalması (p=0.01).
Tüm nedenlerden ölüm oranı iki tedavi grubu arasında anlamlı olarak farklı bulunmamıştır. Bu çalışmada losartan, plasebo grubundakine benzer bir advers olaylar yüzünden tedaviyi bırakma oranıyla gösterildiği üzere genellikle iyi tolere edilmiştir.

Pediyatrik hipertansiyon

Losartanın antihipertansif etkisi, 6 ila 16 yaşındaki, vücut ağırlığı 20 kg’dan fazla ve glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/d/1.73 m2’den fazla olan 177 hipertansif pediyatrik hastayı dahil eden klinik bir çalışmada belirlenmiştir. >20 kg ila <50 kg ağırlığındaki hastalar günlük olarak 2.5, 25 veya 50 mg losartan ve >50 kg ağırlığındaki hastalar günlük olarak 5, 50 veya 100 mg losartan kullanmıştır. Üç haftanın sonunda günde bir kez losartan uygulaması doza bağımlı bir şekilde vadi kan basıncını azaltmıştır.

Genelde, bir doz yanıtı söz konusu olmuştur. Doz yanıt ilişkisi düşük doz grubunda orta doz grubuna kıyasla belirgin olmuştur (I. periyod: 11.65 mmHg’ye karşı 6.2 mmHg), ancak orta doz grubu yüksek doz grubu ile karşılaştırıldığında azalmıştır (I. Periyot: 12.21 mmHg’ye karşı 11.65 mmHg).

Çalışılan en düşük dozlar günlük 0.07 mg/kg ortalama dozuna tekabül eden 2.5 mg ve 5 mg, tutarlı bir antihipertansif etki ortaya koyamamıştır.

Bu bulgular hastaların üç haftalık tedaviden sonra losartan kullanımına devam ettiği veya plasebo kullandığı çalışmanın II. periyodu sırasında doğrulanmıştır. Plaseboya kıyasla kan basıncı artışındaki farklılık orta doz grubunda en fazla olmuştur (5.38 mmHg yüksek doza karşı 6.70 mmHg orta doz). Vadi diastolik kan basıncındaki artış plasebo kullanan veya her bir grupta en düşük dozda losartan kullanımına devam eden hastalarda aynı bulunmuştur; bu durum yine her bir gruptaki en düşük dozun anlamlı bir hipertansif etkisinin olmadığını düşündürmektedir.

Losartanın büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerindeki uzun süreli etkileri çalışılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonrası aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerin sistemik biyoyararlanımı yaklaşık %33’dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama doruk konsantrasyonlarına sırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır.

Dağılım:

Losartan ve aktif metaboliti, başta albümin olmak üzere >%99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir.

Biyotransformasyon:

Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık % 14’ü aktif metabolitine dönüşür. 14C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenöz uygulanmasını takiben, dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolitine aittir.

Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık % 1’inde görülmüştür.

Aktif metabolitine ek olarak, aktif olmayan metabolitleri bulunmaktadır.

Atılım:

Losartanın ve aktif metabolitinin toplam plazma klerensi, sırasıyla yaklaşık 600 ml/dak ve 50 ml/dak, renal klerensi ise, sırasıyla 74 ml/dak ve 26 ml/dak.’dır. Losartan oral yoldan verildiğinde, idrarda dozun yaklaşık %4’ü değişmeden, yaklaşık % 6’sı ise aktif metaboliti olarak saptanır. Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg’ye kadar oral losartan potasyum dozlarına kadar lineerdir.

Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponansiyal bir azalma gösterir. Losartanın terminal yarılanma ömrü yaklaşık 2 saat, metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metaboliti plazmada anlamlı derecede birikmemiştir.

Losartanın ve metabolitlerinin atılımında hem safra hem de idrarla atılımın katkısı vardır. İnsanlara 14C ile işaretli losartanın oral yolla uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 35’i idrarda, % 58’i feçeste saptanmıştır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma

konsantrasyonları ve hidroklorotiyazid emilimi genç hipertansif hastalardakinden

anlamlı olarak farklı değildir.

Losartanın kadın hipertansif hastalardaki plazma düzeyleri, erkek hipertansif hastalardakine kıyasla iki katı kadar yüksek iken, aktif metabolitinin plazma düzeyleri erkek ve kadınlar arasında fark göstermemiştir.

Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç erkek gönüllülerdekinden sırasıyla yaklaşık 5 kat ve 1.7 kat daha yüksektir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Renal yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyaliz hastalarında aktif metabolitin plazma konsantrasyonları değişmez.

Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştırılamaz.

Pediyatrik hastalarda farmakokinetik:

Losartanın farmakokinetiği, 1 ay ila 16 yaş arası 50 hipertansif pediyatrik hastada, günlük yaklaşık 0.54 - 0.77 mg/kg losartan (ortalama doz) oral yolla verilerek araştırılmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır.
Tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında, losartanın uygulanması kırmızı kan hücresi parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, serumda üre-N artışına, serum kreatininde geçici artışa, kalp ağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) ve gastrointestinal değişikliklere (mukoz membran lezyonları, ülserler, erozyonlar, kanamalar) yol açmıştır. Renin-anjiyotensin sistemini doğrudan etkileyen diğer maddeler gibi, losartanın, fötal ölüme ve malformasyonlara neden olan fötal gelişim geriliği üzerindeki advers etkileri indüklediği gösterilmiştir.