5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (losartan)

ATC Kodu: C09 CA01

Losartan sentetik yolla üretilen oral bir anjiyotensin-II reseptör (tip ATı) antagonistidir. Güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin n, renin-anjiyotensin sisteminin primer aktif hormonudur vehipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin II, birçok dokuda bulunan(örn., damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) ATı reseptörüne bağlanır vevazokonstriksiyon ile aldosteron salımmım da içeren pek çok önemli biyolojik etkilere nedenolur. Anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonunu da uyarır.

Losartan seçici olarak ATı reseptörünü bloke eder. İn vitro ve in vivo losartan ve onun farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3174 kaynağından veya sentez yolundanbağımsız olarak anjiyotensin IFnin tüm önemli fizyolojik etkilerini bloke eder.

Losartan kardiyovaskûler regülasyonda önemli olan iyon kanallarım veya diğer hormon reseptörlerini bloke etmez ya da bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartanbradikinini degrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarak bradikininebağlı istenmeyen etkilerde artış olmaz.

Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin H’nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar. PRA’daki artış plazmadakianjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara karşın, antihipertansif aktivite veplazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder ve bu, anjiyotensin II reseptörününetkin blokajım gösterir. Losartan kesildikten sonra, PRA ve anjiyotensin II değerleri 3 güniçerisinde başlangıç değerlerine geri döner.

Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin ATı reseptörüne afmitesi AT₂ reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10-40 kat daha aktiftir.

Hipertansiyon çalışmaları

Kontrollü klinik çalışmalarda losartanın hafıf-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basmcmda istatistiksel olarak anlamlıazalmalar sağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24 saat sonrayapılan kan basmcı ölçümleri kan basmcı düşüklüğünün 24 saat devam ettiğini göstermiştir.

Losartan erkekler ile kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ile yaşlı hipertansif hastalarda eşit

12

derecede etkilidir.

LIFE çalışması

Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofisi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülen randomize, üç-kör,aktif- kontrollü bir çalışmadır.

Ortalama takip süresi 4.8 yıldır.

Primer sonlamın noktası kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimiydi ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansında azalmayla ölçülmüştür. Kan basmcıiki grupta benzer düzeylerde anlamlı olarak azalmıştır. Losartan tedavisi primer kombine sonlanımnoktasına ulaşan hastalarda atenolole göre %13 risk azaltımı sağlanmıştır (p=0.021, %95 güvenaralığı 0.77-0.98). Bu azalma esas olarak inme insidansında azalmaya bağlıydı. Losartan tedavisiinme riskini atenolole göre %25 azaltmıştır (p=0.001, %95 güven arahğı 0.63-0.89).C/ Kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsü oranlan tedavi gruplannda anlamlı olarak farklıdeğildir.

RENAAL çalışması

Tip II Diabetes mellitusta anjiyotensin II Reseptör Antagonisti Losartan ile Son Noktaların Azaltımı (RENAAL) çalışması hipertansiyonun eşlik ettiği veya etmediği proteinürisi olan 1513 tip2 diyabetli hastada tüm dünyada yürütülen kontrollü bir klinik çalışmaydı. Çalışmanın amacı kanbasıncını düşürme yararının ötesinde ve buna ek olarak losartan potasyumun böbrekleri koruyucuetkisini göstermektir.

Hastalar 4.6 yıla kadar izlendi (ortalama 3.4 yıl).

Çalışmanın primer sonlanım noktası serum kreatinin düzeyinde iki kat artış, son evre böbrek yetmezliği (diyaliz veya transplantasyon ihtiyacı) veya ölümü içeren birleşik sonlamm noktasıdır.

Sonuçlar losartan tedavisinin (327 olay) primer birleşik sonlanım noktasına ulaşan hastaların sayısında plaseboya (359 olay) kıyasla %16.1 risk azaltımı sağladığım göstermiştir (p = 0.022).Primer sonlanım noktasının ayrı ve kombine bileşenleri bakımından, sonuçlar losartan ile tedaviedilen grupta anlamlı risk azaltımı göstermiştir: serum kreatinin düzeyinde iki kat artışta %25.3 riskazaltımı (p = 0.006); son evre böbrek yetmezliğinde %28.6 risk azaltımı (p = 0.002); son evreböbrek yetmezliği veya ölümde %19.9 risk azaltımı (p = 0.009); son evre böbrek yetmezliği veyaserum kreatinin düzeyinde iki kat artışta %21.0 risk azaltımı (p = 0.01).

HEAALCalısması

Anjiyotensin II Antagonisti Losartanm Kalp Yetmezliği Son Noktasında Değerlendirilmesi (HEAAL) çalışması ADE inhibitör tedavisini tolere etmeyen 18-98 yaş arası kalp yetmezliği(NYHA Smıf I-IV) olan 3834 hastada tüm dünyada yürütülen kontrollü bir klinik çalışmadır.Hastalar ADE inhibitörleri dışmda klasik tedaviye ek olarak günde bir kez losartan 50 mg veyalosartan 150 mg almak üzere randomize edilmişlerdir.

Hastalar 4 yıldan fazla süre takip edilmiştir (medyan 4.7 yıl). Çalışmanın birincil son noktası tüm nedenlere bağlı ölüm veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışı içeren birleşik bir sonnoktadır.

Sonuçlar 150 mg losartan ile tedavinin ($28 olay) birincil birleşik son noktaya ulaşan hastaların sayısında 50 mg losartana (889 olay) kıyasla %10.1 risk azaltımı sağladığım göstermiştir(p=0.027, %95 güven aralığı 0.82-0.99). 150 mg losartan ile tedavi, kalp yetmezliği nedeniylehastaneye yatış riskini 50 mg losartana kıyasla %13.5 oranında azaltmıştır (p=0.025, %95 güvenaralığı 0.76-0.98). Tüm nedenlere bağlı ölüm oram açısından tedavi gruplan arasında anlamlı birfark yoktur.

ELITEI ve ELITEII calışmalan

Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV) olan 722 hastada 48 hafta süreyle yürütülen ELITE çalışmasında, losartan ile tedavi edilen ve kaptopril alan hastalarda böbrek fonksiyonunda uzunvadede değişim (birincil son nokta) bakımından hiçbir fark gözlenmemiştir. Losartanın mortaliteriskini azalttığı yönündeki gözlemi ELITE II çalışmasında doğrulanmamıştır.

ELITE II çalışmasmda losartan 50 mg/gün günde üç kez kaptopril 50 mg ile karşılaştınlmıştır.

Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II-IV) olan 3152 hasta, medyan: 1.5 yıl takip edilmiş; mortaliteyi azaltma bakımından losartan ve kaptopril arasında istatistiksel yönden anlamlı herhangi birfarkgörülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması sonrası aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerin sistemikbiyoyararlanımı yaklaşık %33’dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama doruk konsantrasyonlarınasırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır.

Dağılım:

Hem losartan hem de aktif metaboliti, başta albumin olmak üzere > %99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir.

Bivotransformasvon:

Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık %14’ü aktif metabolitine dönüşür. ¹⁴C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenöz uygulanmasını takiben,dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolitine aittir. Losartanın aktifmetabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık %1 ’inde görülmüştür.

Aktif metabolitine ek olarak inaktif metabolitler de oluşur.

Atılım:

Losartanm ve aktif metabolitinin plazma klerensi, sırasıyla yaklaşık 600 ml/dak. ve 50 ml/dak., renal klerensi ise, sırasıyla 74 ml/dak. ve 26 ml/dak.’dır. Losartan oral yoldan verildiğinde,idrarda dozun yaklaşık %4’ü değişmeden, yaklaşık %6’sı ise aktif metaboliti olarak saptanır.Losartanm ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg’a kadar oral losartan potasyum dozlarınakadar lineerdir.

Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponensiyal bir azalma gösterir. Losartanm terminal yanlanma ömrü yaklaşık 2 saat,metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metabolitiplazmada anlamlı derecede birikmemiştir.

Losartanm ve metabolitlerinin atılımmda hem safra hem de idrarla atılımın katkısı vardır. İnsanlara ¹⁴C ile işaretli losartanm oral/intravenöz yolla uygulanmasından sonra, radyoaktiviteninyaklaşık %35/%43’ü idrarda, %58/%50’si feçeste saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik:

Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonlan genç hipertansif hastalardakinden anlamlı olarak farklı değildir.

Cinsiyet:

Kadın hipertansif hastalarda losartanm plazma düzeyleri erkek hipertansif hastalara göre iki kat kadar daha yüksekti; aktif metabolitin plazma düzeyleri ise erkeklerde ve kadınlarda farklı değildir.

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi dakikada 10 ml’nin üzerinde olan hastalarda losartanm plazma konsantrasyonlan değişmez. Böbrek fonksiyonu normal hastalarla karşılaştırdığında, hemodiyalize giren hastalardalosartan EAA’sı yaklaşık 2 kat daha yüksektir.

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonlan böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya hemodiyaliz hastalannda değişmez. Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizleuzaklaştınlamaz.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonlan genç erkek gönüllülerdekinden şuasıyla yaklaşık 5kat ve 1.7 kat daha yüksekti (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Tekrarlı doz toksisiteçalışmalarında, losartan uygulanması kırmızı kan hücresi parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin,hematokrit) azalmaya, serumda üre-N artışına ve bazen serum kreatinin yükselmesine, kalpağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) ve gastrointestinal değişikliklere (muközmembran lezyonlan, ülserler, erozyonlar, kanamalar) yol açtı. Renin-anjiyotensin sisteminidoğrudan etkileyen diğer maddeler gibi, losartanın da geç fetal gelişim üzerinde advers etkilere yolaçtığı ve fetusta ölüme ve malformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir.