5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleosid ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri ATC kodu: J05AF11

Telbivudin, hepatit B virüsündeki DNA polimeraza karşı etkili, sentetik bir timidin nükleozid analogudur. Hücredeki kinazlar tarafından aktif bir şekilde fosforile edilir ve hücre içerisindeki yarı-ömrü 14 saat olan, aktif trifosfat formuna dönüştürülür. Telbivudin-5’- trifosfat; hepatit B virüsündeki DNA polimerazı (revers transkriptaz); doğal substratı olan timidin-5’trifosfatla kompetisyona girerek inhibe eder. Telbivudin-5’trifosfatın virüs DNA’sının yapısına girmesi, DNA zincirini sonlandırarak hepatit B virüsünün çoğalmasını engeller. Hem birinci (EC50=0.4-1.3 mikroM)hem ikinci (EC50=0.12-0.24 mikroM)HBV zincirinin inhibitörü olan telbivudin özellikle ikinci zincirin sentezini inhibe eder. Farklı olarak, 100 ^M kadar olan konsantrasyonlardaki telbivudin-5’trifosfat, insan hücrelerindeki DNA alfa, beta veya gamma polimerazları inhibe etmez. İnsanlardaki mitokondriyon yapısı, fonksiyonu ve DNA içeriği analizlerinde telbivudin; 10 ^M kadar olan konsantrasyonlarda önemli bir toksik etki göstermemiş ve laktik asit üretimini in vitro ortamda
artırmamıştır

Telbivudinin in vitro
antiviral aktivitesi; HBV-taşıyan insan hepatosit hücre sistemi 2.2.15.
Virüs sentezini %50 oranında etkili bir şekilde inhibe eden telbivudin konsantrasyonu (EC50 ), her ikisinde de yaklaşık 0.2 mikromol bulunmuştur. Telbivudinin antiviral aktivitesi, hepatit B virüsü ve benzer hepadnavirüslere spesifiktir.Tip 1 HIV virüsü de dahil olmak üzere diğer RNA ve DNA virüsleri üzerine etkinliği saptanmamıştır. (EC50 >200 mikromol). Telbivudin HIV’e karşı aktif değildir.

Klinik deneyim

Uzun dönem(104 hafta) SEBIVO tedavisinin güvenliliği ve etkililiği, kronik hepatit B’li 1699 hastanın katıldığı iki aktif kontrollü klinik çalışmada (NV-02B-007 GLOBE ve NV-02B-015) değerlendirilmiştir.

NV-02B-007 GLOBE çalışması

NV-02B-007 GLOBE çalışması, 1367 nükleosid kullanmamış kronik hepatit B HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastada 104 haftalık bir tedavi döneminde telbivudin ile lamivudinin karşılaştırıldığı randomize, çift kör, çok uluslu bir faz III çalışmadır. NV-02B- 007 GLOBE çalışması, daha önce nükleosid kullanmamış 1367 HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B hastasında, 104 haftaya kadar olan bir tedavi süresinde telbivudin ile lamivudini karşılaştıran randomize, çift-kör çok uluslu bir faz III çalışması olmuştur.
Çalışmaya dahil edilen popülasyonun büyük kısmı Asyalı olmuştur. En sık görülen HBV genotipleri B (%26) ve C (%51) olmuştur. Beyaz ırka mensup olan az sayıda hasta (toplam 98), telbivudin ile tedavi edilmiştir. Primer veri analizi, bütün hastalar 52.haftaya ulaştıktan sonra gerçekleştirilmiştir.

HBeAg-pozitif hastalar:

Hastaların ortalama yaşının 32, %74’ünün erkek, %82’sinin Asyalı, %12’sinin beyaz ırka mensup olduğu ve %6’sının daha önce alfa-interferon tedavisi almış olduğu saptanmıştır.

HBeAg-negatif hastalar:

Hastaların ortalama yaşının 43, %79’unun erkek, %65’inin Asyalı, %23’ünün beyaz ırka mensup olduğu ve %11’inin daha önce alfa-interferon tedavisi almış olduğu saptanmıştır.

Klinik ve virolojik etkinlik sonlanım noktaları, HBeAg-pozitif HBeAg-negatif hasta popülasyonlarında ayrı ayrı değerlendirilmiştir. Terapötik yanıtın primer sonlanım noktası; serum HBeAg’nin kaybı veya ALT normalizasyonunu içeren HBV DNA düzeyinin <5 log10 kopya/mL’ye baskılanmasını gerektiren birleşik bir serolojik nokta olmuştur. Histolojik yanıt, ALT normalizasyonu ve antiviral etkinliği ölçen çeşitli parametreler; sekonder sonlanım noktaları olarak belirlenmiştir.

Başlangıç özellikleri ne olursa olsun, SEBIVO alan hastaların çoğunda, bu tedaviye histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlar görülmüştür. Başlangıçta >2 x ULN olan ALT düzeyleri ve başlangıçta <9 log10 kopya/ml olan HBV DNA miktarı, HBeAg-pozitif hastalarda, daha yüksek eAg serokonversiyonu oranları ile ilişkili bulunmuştur. 24.haftada <3 log10 kopya/ml HBV DNA düzeylerine ulaşan hastalarda, tedaviye optimum yanıtlar gözlenmiştir; bunun tersine, 24.haftada >4 log10 kopya/ml HBV DNA düzeyleri olan hastalarda, 52.haftada sonuçlar daha düşük düzeyde olumlu bulunmuştur.

HBeAg-pozitif hastalarda, telbivudin, terapötik yanıt açısından lamivudine göre daha üstün bulunmuştur (%67.0’a karşı %75.3; p=0.0047). HBeAg-negatif hastalarda, telbivudin, lamivudinden daha düşük etkililik düzeyinde bulunmamıştır (%77.2’e karşı %75.2; p= 0.6187). Beyaz ırk, GLOBE çalışmasında kullanılan her iki antiviral ajana karşı daha düşük tedavi yanıtı ile ilişkili bulunmuş; ancak, beyaz ırktan olan hasta popülasyonu çok sınırlı olmuştur (n=98).

24.haftada, 203 HBeAg-pozitif ve 178 HBeAg-negatif gönüllüde, saptanamayan HBV DNA düzeyleri elde edilmiştir. 52.haftada, HBeAg-pozitif hastaların %95’inde saptanamayan HBV DNA elde edilirken, %39’unda HBeAg serokonversiyonu, %90’ında ALT normalizasyonu elde edilmiştir ve 48.haftada %0.5’inde direnç görülmüştür. Benzer şekilde, 52.haftada, HBeAg-negatif hastaların %96’sında saptanamayan HBV DNA elde edilirken, %79’unda ALT normalizasyonu elde edilmiş ve 48.haftada %0’ında direnç gözlenmiştir.

Seçilen virolojik, biyokimyasal ve serolojik sonuç ölçümleri Tablo 5’te, histolojik yanıt ise Tablo 6’da gösterilmiştir.

Tablo 5 52.haftadaki virolojik, biyokimyasal ve serolojik sonlanım noktaları (007

SEM: ortalamanın standart hatası

Roche COBAS Amplicor® PCR Tayini (miktar tayin alt sınırı <300 kopya/ml).

Sırasıyla telbivudin ve lamivudin grupları için HBeAg pozitif n=443 ve 444, HBeAg- negatif n=219 ve 219. Popülasyonlardaki fark, 52.haftada hastaların çalışmadan çıkmasına ve HBV DNA değerlendirilmesinin yapılmamasına bağlıdır.

4 Sırasıyla telbivudin ve lamivudin grupları için HBeAg pozitif n= 440 ve 446, HBeAg negatif n= 203 ve 207. ALT normalizasyonu sadece başlangıçta ALT>ULN olan hastalarda değerlendirilmiştir.

5 Sırasıyla telbivudin ve lamivudin grupları için n= 432 ve 442. HBeAg serokonversiyonu ve kaybı sadece başlangıçta saptanabilen HBeAg düzeyi olan hastalarda değerlendirilmiştir.
*p<0.0001

Tablo 5-2 52. haftadaki histolojik düzelme ve Ishak Fibrozis Puanı değişikliği (007

_GLOBE çalışması)
__

104. haftadaki klinik sonuçlar

Genel olarak telbivudin ile tedavi edilen hastalarda 104. haftadaki klinik sonuçlar 52.
haftadakilerle uyumlu bulunmuş ve telbivudin ile tedavi edilen hastalarda tedaviye devam ile etkililik yanıtlarının sürdüğünü göstermiştir.

HBeAg pozitif hastalarda terapötik yanıt (%63’e karşı %48; p<0.0001) ve temel sekonder sonlanım noktaları (ortalama log10 HBV DNA azalması: -5.74’e karşı -4.42; p<0.0001, PCR negatifliği: %56’ya karşı %39; p<0.0001 ve ALT normalleşmesi %70’e karşı %62) 104.
haftada sırasıyla telbivudin ve lamivudin arasında genişleyen bir farkı göstermiştir.
Telbivudin ile daha fazla HBeAg kaybı (%35’e karşı %29) ve serokonversiyon (%30’a karşı %25) yönünde bir eğilim izlenmiştir. Ayrıca, başlangıçtaki ALT düzeyleri >2x ULN (320) olan hasta alt grubunda lamivudin ile tedavi edilenlere kıyasla telbivudin ile tedavi edilen hastaların anlamlı olarak daha fazlasında 104. haftada serokonversiyon sağlanmıştır (sırasıyla %36’ya karşı %28).

HBeAg negatif hastalarda terapötik yanıttaki (%78’e karşı %66) ve temel sekonder sonlanım noktalarındaki farklılık (ortalama log10 HBV DNA azalması: -5.00’a karşı -4.17 ve PCR negatifliği: %82’ye karşı %57; p<0.0001) 104. haftaya kadar telbivudin grubunda daha yüksek bulunmuştur. ALT normalleşme oranları (%78’e karşı %70) 104. haftada halen yüksek bulunmuştur.

24. haftadaki ön görülebilirlik

24. haftada telbivudin ile tedavi edilen HBeAg pozitif 203 (%44) ve HBeAg negatif 177 hastada (%80) saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşılmıştır.

HBeAg pozitif ve negatif hastalarda 24. haftadaki HBV DNA sonuçları uzun dönemdeki olumlu sonuçların habercisi olmuştur. 24. haftada PCR negatifliği sağlanan telbivudin ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek PCR negatifliği ve HBeAg serokonversiyon oranlarına (HBeAg pozitif hastalarda) ve 104. haftada en düşük virolojik kırılma ( breakthrough) oranlarına ulaşılmıştır.

24. haftadaki HBV DNA düzeylerine göre 104. haftada HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda elde edilen sonuçlar Tablo 7’de sunulmuştur.

Tablo 7. 104. haftada telbivudin ile tedavi edilen hastalarda 24. haftadaki serum

HBV DNA düzeylerine göre temel etkililik sonlanım noktaları (NV-02B- 007 GLOBE)

N/A=yok

*Virolojik Kırılma (breakthrough): 104. haftada değerlendirilen “en düşük düzeyin 1 log üzeri” tanımı

NV-02B-015 çalışması

007 GLOBE çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları NV-02B-015 çalışmasında doğrulanmıştır. Bu çalışma 332 nükleosid kullanmamış kronik hepatit B HBeAg pozitif ve HBeAg negatif Çinli hastada 104 haftalık tedavi döneminde günde bir kez uygulanan telbivudin 600 mg ile günde bir kez uygulanan lamivudin 100 mg’ın karşılaştırıldığı faz III, randomize, çift kör bir çalışmadır.

HBeAg serokonversiyonunun sürekliliği

HBeAg serokonversiyonunun sürekliliği NV-02B-007 ve NV-02B-015 çalışmalarının toplu verilerinden değerlendirilmiştir. Tedaviyi bıraktıktan sonra 52 hafta boyunca HBeAg serokonversiyonunu sürdüren hastaların oranlarının Kaplan-Meier tahminleri telbivudin grubunda %86.2 ve lamivudin grubunda %92.8 bulunmuştur. Bu analizdeki hastalar >52 haftalık çalışma ilacı tedavisini tamamlamış ve >24 hafta boyunca HBeAg kaybı sergilemiştir ve HBV DNA’ları son vizitte <5 log10 kopya/ml olmuştur veya girişte HBeAg negatif olanlar >52 haftalık çalışma ilacı tedavisini tamamlamış VE >2 ardışık çalışma vizitinde HBsAg kaybı gösterilmiştir.

Klinik direnç

Pivot çalışmada (NV-02B-007) 48. haftada virolojik kırılma( breakthrough) (en düşük düzeye göre >1 log10 kopya/ml HBV DNA artış) gözlenen hastaların analizinde HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda telbivudin hastalarının sırasıyla %5 (23/458) ve %2’sinde (5/222) saptanabilir HBV direnç mutasyonları ile virolojik ribaunt gözlenmiştir. Genotipik olarak doğrulanmış telbivudin direncinin kümülatif oranları 104. haftada HBeAg pozitif hastalarda %25.1 (115/458) ve HBeAg negatif hastalarda %10.8 (24/222) bulunmuştur.

HBV DNA’sı 24. haftada >1000 kopya/ml olan değerlendirilebilir 203 hastanın genotipik analizinde telbivudin direnci ile ilişkili primer mutasyonun rtM204I olduğu, rtL180M ve rtL180I/V mutasyonları ve rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I ve rtA200V mutasyonları ile de ilişkili olduğu gösterilmiştir. Genotipik ilaç direnci gelişmesi ile ilişkili başlangıç faktörleri şunlardır: lamivudin tedavisi, yüksek başlangıç HBV DNA düzeyleri, düşük başlangıç serum ALT düzeyler, ve beden kitle/BMI’de artış. 24. haftada, 104. hafta itibariyle ilaç direnci olan virüsün ortaya çıkmasını öngören tedavi sırasındaki yanıt parametreleri HBV DNA >300 kopya/ml ve serum ALT’de artış olmuştur.

104. haftada virolojik kırılma (breakthrough) görülen hastalar dikkate alındığında, direnç oranı HBV DNA’sı 24. haftada <300 kopya/ml olan hastalarda 24. haftada HBV DNA’sı >300 kopya/ml olan hastalara kıyasla daha düşük bulunmuştur. 24. haftada HBV DNA’sı <300 kopya/ml olan HBeAg pozitif hastalarda direnç 48. haftada %1 (3/203) ve 104. haftada %9 (18/203) bulunurken HBV DNA’sı >300 kopya/ml olanlarda direnç 48. haftada %8 (20/247) ve 104. haftada %39 (97/247) bulunmuştur. 24. haftada HBV DNA’sı <300 kopya/ml olan HBeAg negatif hastalarda direnç 48. haftada %0 (0/177) ve 104. haftada %5 (9/177) bulunurken HBV DNA’sı >300 kopya/ml olanlarda direnç 48. haftada %11 (5/44) ve 104. haftada %34 (15/44) bulunmuştur.

Çapraz-direnç

HBV nükleosid analoglarında çapraz direnç gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hücre bazlı tayinlerde, rtM204I mutasyonu veya rtL180M/rtM204V çift mutasyon içeren lamivudine dirençli HBV suşlarında, telbivudine karşı duyarlılık >1000 kat daha düşük bulunmuştur. Adefovir direnci ile ilişkili rtN236T veya rtA181V değişikliklerinin HBV kodlamasının hücre kültüründe telbivudine duyarlılığı değiştirme oranı sırasıyla 0.5 ve 3.7 kat olmuştur (bkz Bölüm 4.4).

Kardiyak güvenlilik

5.2. Farmakokinetik özellikler

Telbivudinin tek ve çoklu doz farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde ve kronik hepatit B bulunan hastalarda değerlendirilmiştir. Telbivudinin farmakokinetiği, kronik hepatit B bulunan hastalarda önerilen 600 mg’lık dozla değerlendirilmemiştir. Ancak, telbivudin farmakokinetiği, her iki popülasyonda benzerdir.

Emilim :

Sağlıklı gönüllülerde (n=42) 600 mg tek doz telbivudinin oral olarak uygulanmasını takiben pik plazma konsantrasyonu (Cmax) 3.2±1.1 ^g/ml (ortalama ±SD) olarak saptanmıştır ve bu pik konsantrasyon, uygulanan dozdan medyan 3.0 saat sonra ölçülmüştür. Plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altındaki telbivudin alanı (AUC 0-®) 28.0±8.5 ^g^h/ml (ortalama ±SD) olarak bulunmuştur. Sistemik maruziyet ölçümleri (Cmax, AUC) için gönüllüler arası değişkenlik (%CV) yaklaşık olarak %30 bulunmuştur.

Besinlerin oral emilim üzerindeki etkisi :

600 miligramlık tek doz Telbivudin, besinlerle birlikte alındığında emilimi ve maruziyeti, etkilememiştir.

Dağılım :

Telbivudin plazma proteinlerine, in vitro
düşük oranda (%3.3) bağlanır.

Biyotransformasyon :

Karbon-14 ile işaretlenmiş telbivudinin (14C-telbivudin) verilmesinden sonra insanlarda, hiçbir telbivudin metaboliti saptanmamıştır. Telbivudin; sitokrom P450 (CYP450) enzim sisteminin substratı, inhibitörü ya da indüktörü değildir.

Eliminasyon :

Pik konsantrasyona ulaştıktan sonra telbivudinin plazma dağılımı, terminal eliminasyon yarı- ömrü (t1/2) 41.8+11.8 saat olmak üzere, bi-eksponansiyel şekilde azalmıştır. Telbivudin e büyük oranda değişmeden idrarla atılır. Telbivudin renal klerensinin normal glomerüler filtrasyon hızında olması, başlıca eliminasyon yolunun filtrasyon olduğu izlenimini vermektedir. 600 miligramlık tek bir oral telbivudin dozunun verilmesini izleyen 7 gün içerisinde, dozun yaklaşık %42’si idrarda saptanır. Böbreklerle atılım baskın durumdaki atılım yolu olduğundan, orta derece-ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve hemodiyaliz alan hastalarda, doz aralığının ayarlanması gerekir (bkz bölüm 4.2).

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum :

Telbivudin farmakokinetiği, 25-1,800 mg arasında değişen dozlarda dozla orantılıdır.
Sistemik maruziyette 1.5 katlık birikim ve yarı-ömrü yaklaşık 15 saat olarak düşünüldüğünde kararlı plazma düzeylerine ulaşmak, günde tek doz kullanılarak 5-7 gün içerisinde mümkün olur . Günde 600 mg telbivudin her gün kullanıldığında elde edilen, doz-öncesi kararlı plazma düzeyleri, mililitrede yaklaşık 0.2-0.3 mikrogramdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:
İleri yaştaki hastalarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet
: Telbivudin farmakokinetiğinde, hastanın cinsiyetiyle ilişkili, önemli farklar yoktur.
Irk
: Telbivudin farmakokinetiğinde, hastanın ırkıyla ilişkili, önemli farklar yoktur.

Pediyatrik hastalar
: Pediyatrik hastalarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği
:Telbivudinin tek-doz farmakokinetiği, kreatinin klerensi sonuçlarına göre farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan (kronik hepatit B vakası olmayan) hastalarda değerlendirilmiştir(kreatinin klerensi ile). Tablo 7’de gösterilen sonuçlar temel alındığında, telbivudin dozlarının kreatinin klerensi <50 mL/dakika olan hastalarda ayarlanması önerilir (bkz bölüm 4.2 ve 4.4).

Tablo 7 Böbrek fonksiyonu değişik düzeylerde olan hastalarda telbivudin

farmakokinetik parametreleri (ortalama ± SD)

Hemodiyaliz tedavisi gören, böbrek yetmezliği bulunan hastalar:

Süresi 4 saate kadar olan hemodiyaliz uygulamaları, sistemik telbivudin maruziyetini yaklaşık olarak %23 oranında azaltır. Rutin hemodiyaliz esnasında, kreatinin klerensinin göz önünde tutulduğu doz aralığı ayarlanmasının dışında ilave doz değişikliği gerekli değildir. (bkz bölüm 4.2). Telbivudin, hemodiyaliz seansı sona erdikten sonra verilmelidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Telbivudinin karsinojenik potansiyeli bulunmamaktadır. İnsanlardaki terapötik doz olan 600 mg/günün 14 katı maruziyet oluşturulan fareler ve sıçanlarda telbivudin ile yapılan uzun dönem oral karsinojenisite çalışmaları negatif sonuç vermiştir.

Genotoksisite

In vitro veya in vivo testler doğrultusunda genotoksisite bulgusuna rastlanmamıştır.
Telbivudin, metabolik aktivasyonu olan veya olmayan S.typhimurium ve E.coli suşları ile yapılan Ames bakteriyel revers mutasyon testinde mutajenik bulunmamıştır. Telbivudin, insan lenfosit kültürleri gibi memeli hücresi gen mutasyon testlerinde ve metabolik aktivasyonu olan veya olmayan Çin hamster over hücresi ile transformasyon testinde klastogenik bulunmamıştır. Ayrıca telbivudin farelerde yapılan in vivo mikronükleus çalışmasında da negatif bulunmuştur.

Üreme toksisitesi

Üreme toksikolojisi çalışmalarında 2000 mg/kg/güne kadarki telbivudin dozları (insanlardaki terapötik dozun yaklaşık 14 katı sistemik maruziyet) ile tedavi edilen erkek veya dişi sıçanlarda ve eşleştirilmiş ve tedavi edilmemiş sıçanlarda fertilitede bozukluk yönünde bulguya rastlanmamıştır.

Diğer bir çalışma ise 500 veya 1000 mg/kg/gün dozlarında telbivudin ile tedavi edilen erkek ve dişi sıçanlarda fertilitenin azalmış olduğunu göstermiştir. Eşzamanlı kontrollerle (%92) karşılaştırılan 500 (%76) veya 1000 (%72) mg/kg/gün verilen çiftlerde düşük bir fertilite indeksi saptanmıştır. Sperm morfolojisi veya fonksiyonunda anormallik saptanmamıştır ve testis ve overler histolojik olarak normal bulunmuştur.

Fertilite, Gün 14’ten Gün 70’e kadar tedavi edilen sıçanların aynı tedavinin uygulandığı başka yavrularla eşleştirildiği bir juvenil toksikoloji çalışmasında değerlendirilmiştir. Ortalama eşleşme gün sayısı 1000 ve 2000 mg/kg/gün ile biraz yüksek bulunmuştur. Fertilite indeksleri kontrol grubundaki %80 değerine kıyasla 1000 mg/kg (%40) ve 2000 mg/kg/gün (%50) ile azalmış bulunmuştur. Bu çalışmada eşleşme indeksi ve konsepsiyon oranı biraz azalmıştır, ancak başarılı bir biçimde eşleşen dişilerin over ve uterus parametreleri telbivudin uygulamasından etkilenmemiştir. İnsanlardaki terapötik dozun 2.5 ila 2.8 katı maruziyetlerde 250 mg/kg/gün ile fertilite veya eşleşme parametreleri üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Telbivudin teratojenik bulunmamıştır ve preklinik çalışmalarda gelişmekte olan embriyolar ve fetüsler üzerine advers etkisi saptanmamıştır. Gebe sıçan ve tavşanlarla yapılan çalışmalar telbivudinin plasentayı geçtiğini göstermiştir. Gelişimsel toksisite çalışmaları 1,000 mg/kg/güne kadarki dozların uygulandığı, insanlardaki terapötik doza kıyasla (600 mg/gün) sırasıyla 6- ila 37-kat yüksek maruziyet düzeylerinin sağlandığı sıçan ve tavşanlarda fetüse zarar gösterilmemiştir.

Kardiyak güvenlilik

Telbivudinin kardiyotoksisitesi yoktur. Bir in vitro hERG modelinde 10,000 mikroM’a kadarki konsantrasyonlarda telbivudin negatif bulunmuştur.