Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Farmakokinetik İlaç-llaç Etkileşmeleri

Midazolam, çoğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitor ve uyarıcılarının, plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamınfarmakodinamik özelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır. CYP3A aktivitesininmodülasyonundan başka hiçbir mekanizma, midazolam ile klinik olarak ilişkili farmakokinetikilaç-ilaç etkileşimi için kaynak olarak gösterilmemiştir. Bununla birlikte, albuminden akutprotein yer değişimi, hep varsayıldığı gibi (örneğin valproik asit için) tercihen yüksek terapötikserum konsantrasyonları olan ilaçlarla ilaç etkileşiminin teorik olasılığıdır. Midazolamın diğerilaçların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir.

CYP3A inhibe edici ilaçlarla birlikte uygulanmasından sonra, midazolamın klinik etkisinde artma ve uzun sürme olasılığı göz önünde bulundurularak, midazolam kullanımı sırasında kliniketkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir. CYP3A inhibisyonununbüyüklüğüne bağlı olarak, midozolam dozu azaltılabilir. Tam aksine, CYP3A uyarıcı ilaçuygulanmış olması da, istenilen etkiyi elde etmek için yüksek dozlarda midazolam gereksiniminesebep olabilir.

CYP3A uyarılması ve irreversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon), midazolam farmakokinetiği üzerindeki etki, CYP3 A inhibitörü uygulanmasından sonraki birkaçgün ila birkaç hafta boyunca sürebilir. Mekanizma bazlı CYP3A inhibitor örnekleri:antibakteriyeller (örn. klaritromisin, eritromisin, izoniyazid), anti HIV ajanları (örn. HIV proteazinhibitörleri, delavirdin), antihipertansifler (örn. verapamil, diltiazem), seks steroidleri ve onlarınreseptör modülatörleri (örn. gestoden, raloksifen) ve birkaç bitkisel öğe (örn. bergamut(greyfurt)). Diğer mekanizma bazlı inhibitörlere kıyasla, oral kontrasepsiyon için kullanılanetinilestradiol/norgestrel ve greyfurt suyu (200 ml), İV midazolamın plazma konsantrasyonlarınıdeğiştirmemektedir.

İlaçların inhibe etme/uyarma etkilerinin aralığı geniştir. Çok etkili bir CYP3A inhibitörü olan antifungal ketokonazol, İV midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır. Engüçlü CYP3 A uyarıcılarından tüberkülostatik ilaç rifampisin ile birlikte uygulanması, intravenözmidazolamın plazma konsantrasyonunda %60 azalmayla sonuçlanmıştır.

Midazolamın kullanım şekli, CYP3A modülasyonunda farmakokinetik değişikliklerin büyüklüğünü belirler: (i) İntravenöz kullanımının, plazma konsantrasyonunda yarattığıdeğişikliğin az olması beklenir, (ii) CYP3A modülasyonunun, rektal ve intramüsküleruygulamadan sonra midazolam farmakokinetiği üzerindeki etkinliğini gösteren bir çalışmamevcut değildir. Rektal uygulamadan sonra, ilacın bir kısmı karaciğerden geçer ve kolondagastrointestinal kanalın üst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3 A eksprese edilir ve CYP3 Amodülasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin rektaluygulamada az olması beklenir. İntramüsküler uygulamadan sonra ilaç direk sistemik dolaşımagirer, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyon etkisinin intravenöz midazolam ile benzerolması beklenir, (iii) Farmakokinetik kurallara paralel olarak, klinik çalışmalar tek doz İVmidazolam uygulamasının ardından, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyonuna kliniketkinin minör olacağını göstermektedir. Bununla birlikte, uzun süreli midazolamuygulamasından sonra, CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem büyüklüğü hem desürekliliği artacaktır.

Aşağıdaki liste midazolamın intravenöz uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaç etkileşimlerini göstermektedir, hı-vivo ve in-vitro olarak CYP3A modüle edici etki gösterenherhangi bir ilacın, midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini dedeğiştirme potansiyeli vardır. Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi, intravenöz midazolamınplazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir.

CYP3A inhibe edici ilaçlar

Azole antifunşaller: Ketokonazol, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü de 3 kat arttırır. Eğer parenteral midazolam güçlü CYP3Ainhibitörü ketokonazol ile beraber uygulanacaksa, solunum depresyonu ve/veya uzamışsedasyon durumuna karşı, bir yoğun bakım ünitesinde veya klinik gözlem ve gerekirse uygunmedikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır. Midazolamın özellikle birden fazlai.v. dozu uygulanacaksa, ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına dikkatedilmelidir.

Flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol: İntravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2-3 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü itrakonazol 2.4 kat ve flukonazol 1.5 kat arttırır.

Posakonazol: İntravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır.

Makrolid antibiyotikler: Eritromisin, midazolamın atılım yarı-ömrünün 1.5-1.8 kat arttırarak intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 1.6-2 kat arttırmıştır.

Klaritromisin, atılım yarı-ömrünün 1.5-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını

2.5 kat arttırmıştır.

HIV proteaz inhibitörleri: Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı üzerine, atılım yarı-ömrünün artmasına bağlı olarak, intravenözmidazolamın plazma konsantrasyonları 5.4 kat artmıştır. Eğer parenteral midazolam HIV proteazinhibitörleri ile birlikte kullanılacaksa, tedavi koşulları azol antifungallerden ketakonazol ileberaber kullanımı bölümünde anlatılan gibi olmalıdır.

Histamin reseptör 2 antagonisti: Simetidin, midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu %26 arttırmıştır.

Kalsiyum kanal blokörleri: Diltiazemin tek dozu, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunu %25 arttırmıştır ve atılım yarı-ömrünü yaklaşık %43 uzatmıştır.

Çeşitli ilaçlar/Bitkiler; Atorvastatin, kontrol grubuna kıyasla i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlarında yaklaşık 1.4 katlık bir artış göstermiştir.

CYP3A uyarıcı ilaçlar

Rifampisin, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7 günlük 600 mg rifampisin kullanımı sonunda, yaklaşık %60 azaltmıştır. Atılım yarı-ömrü ise %50-60 oranında kısalmıştır.

Bitkiler ve yiyecekler: Echinacea purpurea kökünün ekstraktı, yarı-ömür zamanını yaklaşık %42 kısaltarak, İV midazolam plazma konsantrasyonunu %20 azaltmıştır. St John’s wort, atılım yarı-ömürünü yaklaşık %15-17 kısaltarak, midazolamın plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %20-40 azaltmıştır.

Akut protein yer değişimi: Valproik asit: Bir çalışmada midazolamın valproik asit tarafından yapılan protein, potansiyel ilaç etkileşim mekanizması olarak söz edilmiştir. Metodolojikkaygılardan dolayı, bu çalışmanın klinik ilişkisinden çok az söz edilmiştir. Bununla birlikte,valproik asitin yüksek terapötik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak, midazolamın gözeçarpan klinik etkisiyle sonuçlanan akut doz ayarlamalarında, midazolamın protein yer değişimigöz ardı edilemez.

Farmakodinamik İlaç-llaç Etkileşmeleri

Midazolamın diğer sedatif/hipnotik ajanlarla, alkol dahil, birlikte uygulanmasının artmış sedatif/hipnotik etkiler ile sonuçlanması muhtemeldir. Örnekler şunlardır; opiyatlar/opioidler(analjezik, antitussif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında), antipsikotikler, anksiyolitikveya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler, barbitüratlar, propofol, ketamin,etomidat, sedatif antidepresanlar, antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlar.

Midazolam, inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK) düşürür. Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte uygulandığında,sedasyon, solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler oluşabilir, bu nedenlehayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir. Midazolam alan hastalarda alkoldenkaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; Alkol dahil diğer merkezisinir sistemi depresanlannın doz aşımı ile ilgili uyarı).

Spinal anestezinin, İV midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği gösterilmiştir. Bu nedenle midazolam dozu azaltılabilir. Ayrıca, lidokain ve bupivakain intramüsküler olarakuygulandığında, sedasyon için gerekli İV midazolam dozu azalmıştır. AchE inhibitörüfızostigmin gibi uyamklığı/hafızayı arttıran ilaçlar, midazolamın hipnotik etkilerini tersineçevirir. Benzer olarak, 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine çevirir.