Penisilinlerle sefalosporinler arasında çapraz duyarlılık yüksek olduğundan, sefotaksim tedavisi sırasında penisiline aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde dikkatli olunmalıdır. Atopik kişilerde, özellikle ilaçlara alerjisi olanlarda aşırı duyarlılık reaksiyonları daha sık görülebilir. Anafilaksi gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları görülen hastalarda subkutan adrenalin uygulanması ve diğer önlemlerin alınması gerekir. Bütün antibiyotiklerde olduğu gibi, sefotaksim tedavisi sırasında da, özellikle uzun süreli tedavilerde psödomembranöz kolit gelişebilir. Bu yüzden, tedavi sırasında diyare görülen hastalarda durum değerlendirilmeli ve gerekirse tedaviye son verilmelidir. Ağır durumlarda Clostridium difficile’ye karşı etkili bir antibiyotikle tedaviye başlanması uygundur. Kreatinin klirensinin 20 mL/dakikanın altına düştüğü hastalarda, ilacın birikmesini önlemek amacıyla normal dozun yarısının verilmesi önerilir. Hayvanlar üzerinde yapılan karsinojenite, mutajenite, teratojenite testlerinde olumsuz bir etkiyle karşılaşılmamıştır. Plasentadan geçen sefotaksimin gebelerde güvenilirliği ve etkinliği henüz gösterilmemiş olduğundan, kesin gereklilik olmadıkça kullanılmamalıdır. Sefotaksim anne sütüne geçer. Bu yüzden, emziren kadınların kesin gerekli olmadıkça sefotaksim kullanması önerilmez. Özellikle uzun süreli tedavilerde, dirençli bakterilere bağlı süperenfeksiyona karşı dikkatli olunmalıdır. Sefotaksim tedavisi sırasında direkt Coombs testi yalancı pozitif sonuç verebilir.