5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler

Etki mekanizması:

Ketiapin beyinde çok çeşitli nörotransmitter reseptörleri üzerinde antagonistik etki gösteren atipik antipsikotik bir maddedir.

Ketiapin. serotonin (5HTıA
ve 5HT2),
dopamin (Dı
ve D2),
histamin (Hı)
ve adrenerjik (auı ve (*02
) reseptörlerine bağlanır ve dopamin Dı ve D2
reseptörlerine kıyasla 5
HT2
reseptörünün daha güçlü inhibitörüdür.

Ketiapin, histaminerjik (Hı)
ve adrenerjik al reseptörlerine de afinitesi yüksektir ve adrenerjik a2 reseptörlerine afınitesi daha düşüktür, ancak kolinerjik muskarinik ya da benzodiazepin reseptörlerine karşı belirgin bir afinitesi bulunmamaktadır.

Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, ketiapinin etki mekanizması bilinmemektedir. Molekülün antipsikotik ve nadir görülen ekstrapiramidal yan etkileri olasılıkla onun spesifik reseptör-antagonizma kombinasyonundan kaynaklanmaktadır.

Ketiapinin etkinliği antipsikotik etkinliğe ilişkin testlerde (koşullandırılmış kaçınma gibi) gösterilmiştir.

Ketiapinin uyku hali oluşturan etkileri histamin (Hı) reseptörlerine karşı gösterdiği yüksek afınite ile açıklanabilir.

Benzer şekilde, ketiapin tedavisi sırasında gözlenen ortostatik hipotansiyon, adrenerjik al reseptörlerine karşı gösterdiği yüksek afinite ile açıklanabilir.

Ekstrapiramidal semptom yatkınlığına ilişkin hayvan çalışmalarının sonuçları ketiapinin dopamin D2
reseptör bloke edici dozlarda sadece zayıf derecede katalepsiye neden olduğunu göstermiştir. Ketiapin selektif olarak mezolimbik sistemi etkilemektedir. Ketiapinin A9 nigrostriatal nöronlara (motor fonksiyona katılmaktadır) kıyasla mezolimbik A10 nöronlarının ateşlenme oranını selektif olarak azalttığı görülmektedir.

Ketiapin nöroleptike duyarlı maymunlarda en alt düzeyde distonik eğilime yol açmaktadır. Farklı dozların kullanıldığı (75-750 mg günlük ketiapin dozu) araştırma dahil plasebo kontrollü üç klinik çalışmanın sonuçları ekstrapiramidal semptomların insidansı ya da ek olarak antikolinerjik ilaç kullanımı açılarından ketiapin ile plasebo grupları arasında herhangi bir farkın olmadığını göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Ketiapin çok iyi emilmekte ve yaygm bir şekilde metabolize olmaktadır. Plazma metabolitleri belirgin farmakolojik aktiviteye sahip değildir.

Emilim:

Ketiapin, oral uygulamadan sonra hızla emilmektedir. Ketiapinin doruk plazma konsantrasyonuna 1.5 saat içinde erişilmektedir.

Ketiapinin biyoyararlanımı besinlerden anlamlı düzeyde etkilenmemektedir.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın bir şekilde dağılmaktadır, görünür dağılım hacmi 10 ± 4 L/kg’dır. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanmaktadır. İn vitro, ketiapin, varfarin ya da benzodiazepinin insan serum albumine bağlanmasını etkilememiştir. Bu bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Klinik çalışmalarda ketiapinin günde iki kez verildiğinde etkili olduğu gösterilmiştir. Ketiapinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 7 saat olmasına rağmen, pozitron emisyon tomografi (PET) ile yapılan çalışmanın verileri ketiapinin uygulanmasından sonra 12 saat süreyle 5
HT2
ve D2
reseptörlerinin tutulduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin karaciğerde yaygın bir şekilde sulfoksidasyon ve oksidasyon ile metabolize olmaktadır.

İn vitro araştırmalarda, CYP3A4’ün ketiapin metabolizmasından sorumlu olan başlıca enzim olduğu saptanmıştır.

Vücutta oluşan ana metabolitlerin belirgin bir etkinliği yoktur.

Eliminasyon:

Ketiapinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 7 saattir.

I4C işaretli ketiapinin tek dozunun uygulanmasından sonra dozun %5’inden daha azı değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır, ki bu durum ketiapinin yaygm bir metabolizmaya

maruz kaldığını göstermektedir; radyoaktivitenin yaklaşık %73’ü idrarda ve %21’i de dışkıda atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmavan Durum:

Ketiapinin farmakokinetiği terapötik doz sınırları içinde lineer bir nitelik göstermekte ve cinsiyetten ya da ırktan etkilenmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas:

Yaşlılarda ketiapinin ortalama klerensi, 18-65 yaşlarındaki yetişkinlerde saptanan düzeyden yaklaşık %30-50 daha düşüktür.

Cinsiyet:

Ketiapinin farmakokinetiği üzerinde cinsiyetin etkisi yoktur.

Irk:

Ketiapinin farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi yoktur.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dk/1.73nr’den az) ve şiddetli karaciğer yetmezliği (alkolik siroz) olan hastalarda yaklaşık %25 oranında azalmıştır.

Çocuklarda ve adolesanlarda:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş) ana bileşenin kararlı durum farmakokinetiği yetişkinlerinkine benzerdi. Bununla birlikte, doz ve kiloya göre ayarlandığında, ana bileşenin AUC ve Cmax’ı çocuklar ve adelosanlarda sırasıyla %41 ve %39 olarak yetişkinlerden daha düşüktü.

İlac-ilac etkileşimi:

Ketokonazol tedavisi sırasında ve ondan önce verilen ketiapinin farmakokinetiğini belirlemek için sağlıklı gönüllülerde yapılan çoklu dozlu klinik çalışmada ketokonazol ile birlikte kullanımı ortalama oral plazma klerensinde %84’lük bir azalmaya yol açarken, ketiapinin Cmax ve EAA’sında, sırasıyla, %235’lik ve %522’lik artışlara neden olmuştur. Ketiapinin ortalama yarı ömrü (T 1
/2
) 2.6 saatten 6.8 saate çıkmıştır, ancak tmax değişmemiştir.

Ketiapin ve bazı metabolitlerinin, insan sitokrom P450 izoenzimlerinin (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktiviteleri) zayıf inhibitörü oldukları ve bu durumun sadece, insanlardaki olağan

etkili doz aralığının (300-450 mg/gün) en azından 10-50 kat daha yüksek olan konsantrasyonlarda gözlendiği saptanmıştır. Bu in vitro
bulgular bağlamında, SEQUA’nın diğer ilaçlarla birlikte uygulanmasının, diğer ilacın sitokrom P450 aracılı metabolizmasının klinik açıdan anlamlı düzeyde inhibisyonuna yol açması beklenmemektedir.

Sigara kullanımı:

Sigaranın ketiapinin oral klerensinde herhangi bir etkisi yoktur.

5.3.   Klinik öncesi veriler

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Farelerde ve sıçanlarda oral (500 mg/kg vücut ağırlığı) ya da periton boşluğuna (100 mg/kg vücut ağırlığı) uygulamadan sonra elde edilen bulgular etkili bir nöroleptik ilaca özgü belirtilerdir (motor aktivitenin azalması, pitozis, doğrulma refleksinin kaybı, tükürük artışı ve konvülsiyonlar).

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoklu doz çalışmalarında ketiapin ile bir antipsikotik ilaçtan beklenen santral sinir sistemi etkileri (ömeğin, düşük dozlarda sedasyon ve daha yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar ya da bitkinlik) gözlenmiştir.

Ketiapin ve metabolitlerinin dopamin Di reseptörü üzerindeki antagonistik etkisiyle oluşan hiperprolaktinemi, türler arasında değişiklik göstermiş ve en belirgin şekilde sıçanlarda ortaya çıkmıştır.

On iki aylık bir çalışmada memede hiperplazi, pituiter ağırlığının artışı, uterus ağırlığının azalışı ve dişilerde büyümenin artışı gibi bir dizi etki gözlenmiştir.

Fare, sıçan ve maymunda hepatik enzim indüksiyonuna paralel olarak karaciğerde morfolojik ve fonksiyonel etkiler gözlenmiştir.

Sıçanda ve maymunda tiroid foliküler hücre hipertrofisinin yanı sıra plazma tiroid hormon düzeyinde de değişiklik saptanmıştır.

Bir dizi dokuda - özellikle tiroidde - pigmentasyon gözlenmiştir, ancak bu durum herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etkiyle bağlantılı değildir.

Köpekte kan basıncının etkilenmediği geçici taşikardi ortaya çıktığı gözlenmiştir.

Köpeklerde 100 mg/kg/gün dozunda 6 ay sonra görülen posterior üçgen katarakt, göz merceğinde kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla paralel seyretmiştir. Günlük 225 mg/kg dozuna kadar Cynomolgus maymunlarında ya da kemirgenlerde katarakt gözlenmemiştir. Klinik çalışmalardaki izleme döneminde insanda ilaca bağlı komeal opaklık gözlenmemiştir. Toksisite çalışmalarının hiçbirinde nötrofıl azalmasına ya da agranülositoza ilişkin herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

Sıçanda uzun süreli hiperprolaktinemiye uygun olarak uygulanan 20, 75 ve 250 mg/kg/gün dozuyla yapılan çalışmada, memede adenokarsinoma insidansı bütün dişi sıçanlarda artmıştır. Erkek sıçanda (doz: 250 mg/kg/gün) ve farede (doz: 250 ve 750 mg/kg/gün) hepatik tiroksin klerensinin artışına bağlı olarak ortaya çıkan kemirgenlere özgü bilinen mekanizmalara uygun şekilde, tiroid foliküler hücre benign adenoma insidansında artış saptanmıştır.

Üreme çalışmaları:

Üremeye ilişkin hormonal kontrol sistemindeki farklılıklardan dolayı elde edilen bulgular insana doğrudan uygulanamasa da. sıçanlarda prolaktin düzeyinin artışına ilişkin etkiler (erkek fertilitesinde belirgin azalma ve yalancı gebelik, kızışma dönemleri arasındaki sürenin uzaması ve gebelik oranının azalması) görülmüştür.

Ketiapinin teratojenik, mutajenik ya da klastojenik etkisi saptanmamıştır.