5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antidepresanlar; Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI’lar) ATC kodu: N06AB06

Sertralin, nöronal 5-HT’nin in vitro güçlü ve spesifik bir gerialım inhibitörüdür ki bu hayvanlarda 5- HT’nin etkilerinin kuvvetlendirilmesi ile sonuçlanır. Norepinefrin ve dopaminnöronal gerialımı üzerinde sadece çok küçük bir etkisi vardır. Klinik dozlarda, sertralintrombositlere serotonin alımını bloke eder. Hayvanlarda stimulan, sedatif veya antikolinerjikaktivitesi ya da kardiyotoksisitesi yoktur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan kontrollü klinikçalışmalarda sertralin sedasyon yapmamıştır ve psikomotor performansı etkilememiştir. 5-HTgeri alımı üzerine yaptığı selektif inhibisyon ile uyumlu olarak, sertralin katekolaminerjikaktiviteyi artırmaz.

In vitro çalışmalar, sertralinin muskarinik (kolinerjik), serotonerjik, (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2) dopaminerjik, adrenerjik (alfa1, alfa2, beta), histaminerjik, GABA veya benzodiazepin reseptörlerine belirgin afinitesi olmadığını göstermiştir. Bu reseptörlerin diğer psikotropilaçlarla antagonizmasının çeşitli antikolinerjik, sedatif ve kardiyovasküler etkilere yolaçabileceği öngörülmektedir. Hayvanlarda sertralinin kronik uygulanması, majör depresyontedavisinde etkili diğer ilaçlarda gözlendiği gibi beyin norepinefrin reseptörlerinin azalması(down-regülasyon) ile ilişkilidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda depresyon ve obsesif kompulsif bozukluk tedavisi sırasında kilo alma görülmemiştir; bazı hastalarda sertralin uygulamasıyla vücut ağırlığında azalmagörülebilir.

Sertralinin suistimal edilme potansiyeli saptanmamıştır. İnsanlarda sertralin, alprazolam ve d-amfetaminin suistimal eğiliminin karşılaştırıldığı plasebo kontrollü, çift kör, randomize çalışmada, sertralin suistimal potansiyelinin pozitif sübjektif etkilerinin belirtilerinigöstermemiştir. Buna karşın, hem alprazolam hem de d-amfetamin ile değerlendirilenvakalarda ilaca eğilim, öfori ve suistimal potansiyeli plasebodan anlamlı şekilde daha fazlaolarak ölçülmüştür. Sertralin, d-amfetamine eşlik eden anksiyete ve stimülasyon veyaalprazolama eşlik eden sedasyon ve psikomotor bozukluklara yol açmamıştır. Sertralin, kendikendine kokain almak için eğitilmiş rhesus maymunlarında bir pozitif pekiştirici gibifonksiyon göstermez, ayrıca rhesus maymunlarında d-amfetamin veya pentobarbital içinayırıcı stimulus yerine geçmez.

Klinik çalışmalar:

Majör Depresif Bozukluk

Başlangıç olarak 8 hafta süreli açık tedavi fazında, 50-200 mg/gün sertralin uygulamasına yanıt veren ve ayaktan tedavi alan hastaları içeren bir çalışma yürütülmüştür. Bu hastalar(n=295) rastgele olarak 44 hafta süreyle çift kör 50-200 mg/gün sertralin veya plasebotedavisi gruplarına ayrılmıştır. Sertralin kullanan hastalarda, plasebo uygulanan hastalarakıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha düşük relaps oranı gözlenmiştir. Çalışmayıtamamlayan hastalar için ortalama doz 70 mg/gün olmuştur.

Obsesif-Kompulsif Bozukluk (OKB)

Uzun süreli bir çalışmada, 52 haftalık, tek kör, 50-200 mg/gün sertralin kullanımına yanıt alınmış olan ve OKB için DSM-III-R kriterlerini karşılayan hastalar (n=224), relaps veyayetersiz klinik yanıt nedeniyle çalışmadan ayrılmaların gözlenmesi için 28 hafta süreylerastgele olarak sertraline devam veya plasebo ikamesi uygulamalarına ayrılmıştır. Sertralintedavisine devam eden hastalarda, 28 haftalık süre boyunca, relaps veya yetersiz klinik yanıtnedeniyle çalışmadan ayrılma oranının, plasebo uygulanan hastalara göre anlamlı ölçüdedüşük olduğu görülmüştür. Bu patern kadın ve erkek hastalarda gösterilmiştir.

Panik Bozukluğu

Uzun süreli bir çalışmada, 52 haftalık, açık etiketli, 50-200 mg/gün sertralin kullanımına yanıt alınmış olan ve Panik Bozukluğu için DSM-III-R kriterlerini karşılayan hastalar(n=183), relaps veya yetersiz klinik yanıt nedeniyle çalışmadan ayrılmaların gözlenmesi için28 hafta süreyle rastgele olarak sertraline devam veya plasebo ikamesi uygulamalarınaayrılmıştır. Sertralin tedavisine devam eden hastalarda, 28 haftalık süre boyunca, relaps veyayetersiz klinik yanıt nedeniyle çalışmadan ayrılma oranının, plasebo uygulanan hastalarakıyasla anlamlı ölçüde düşük olduğu görülmüştür. Bu patern kadın ve erkek hastalardagösterilmiştir.

Travma-Sonrası Stres Bozukluğu (TSSB)

Popülasyon genelinde TSSB üzerine yapılan 3 çalışmadan elde edilen veriler erkeklerde alınan yanıtın kadınlara göre daha düşük olduğunu göstermiştir. İki pozitif genel popülasyonçalışmasında, erkek ve kadınlarda sertralin ve plaseboya verilen cevap oranı benzerdir(kadınlarda %57.2 sertraline karşılık %34.5 plasebo, erkeklerde %53.9 sertraline karşılık%38.2 plasebo). Derlenmiş toplam popülasyon çalışmalarında erkek ve kadın hasta sayılarısırasıyla 184 ve 430 olmuştur. Bu nedenle kadınlarda alınan sonuçlar daha sağlıklıdır veerkekler, daha düşük etkiyi açıklayan farklı başlangıç değişkenleriyle (daha fazla maddekötüye kullanım, oranları hastalığın daha uzun süredir devam etmesi, travmanın kaynağı, vs.)ilişkilidir.

Uzun süreli bir çalışmada, 24 haftalık, açık etiketli, 50-200 mg/gün sertralin kullanımına yanıt alınmış olan ve TSSB için DSM-III-R kriterlerini karşılayan hastalar (n=96), relapsıngözlenmesi için 28 hafta süreyle rastgele olarak sertraline devam veya plasebo ikamesiuygulamalarına ayrılmıştır. Sertralin tedavisine devam eden hastalarda, 28 haftalık süreboyunca, relaps oranının, plasebo uygulanan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde düşük olduğugörülmüştür. Bu patern kadın ve erkek hastalarda gösterilmiştir.

Pediyatrik Obsesif Kompulsif Bozukluk

50-200 mg/gün dozlarında sertralinin etkililiği ve güvenliliği, obsesif kompulsif bozukluğun ayaktan tedavisinde depresyonu olmayan çocuklarda (6-12 yaş arası) ve ergenlerde (13-17 yaşarası) incelenmiştir. Bir haftalık plasebo uygulamasından sonra, hastalar 12 haftalık plaseboveya sertralin esnek tedavisi olarak rasgele gruplara ayrılmıştır. 6-12 yaş arası çocuklardagünde 25 mg doz ile başlanmıştır. Sertralin grubuna dağıtılan çocuklar Çocuklar İçin Yale-Brown Obsesif Kompülsif Bozukluk Skalası (CY-BOCS) (p = 0.005), NIMH Global ObsesifKompülsif Bozukluk Skalası (p = 0.019) ve CGI İyileşme (p = 0.002) ölçeklerine göreplaseboya oranla önemli ölçüde iyileşme göstermiştir. Buna ek olarak, CGI Hastalık Şiddeti(p = 0.089) ölçeğinde de sertralin grubunda plaseboya oranla iyileşme eğilimi görülmüştür.CY-BOCS ölçeğine göre plasebo grubu için başlangıç ortalaması 22.25 + 6.15 ve başlangıcagöre değişim -3.4 + 0.82 olmuştur. Sertralin grubunda bu değerler başlangıç ortalaması için23.36 + 4.56 ve başlangıca göre değişim için -6.8 + 0.87 olmuştur. Başlangıçtan sonlanımnoktasına CY-BOCS’de (birincil etkililik ölçeği) %25 veya daha fazla azalma gösterenhastaların tedaviye yanıt veren olarak değerlendirildiği çalışma sonrası yapılan bir analizde,sertralin grubunda tedaviye yanıt verenler %53’ken plaseboda %37 olmuştur (p = 0.03).

Bu pediyatrik popülasyonda uzun süreli kullanım için güvenlilik ve etkililik verileri yeterli değildir.

6 yaşın altındaki çocuklar için veri mevcut değildir.

Sosyal Fobi (Sosyal Anksiyete Bozukluğu)

Sertralin (50-200 mg/gün) ve plasebonun karşılaştırıldığı çok merkezli, esnek dozlu bir sosyal fobi relaps önleme çalışmasında, 20 haftanın sonunda tedaviye yanıt veren hastalar rastgeleolarak 24 haftalık ek bir süre boyunca, sertraline devam (50-200mg/gün doz sınırları içinde)veya plaseboya devam uygulamalarına ayrılmıştır, plaseboya yanıt veren hastalar ise plaseboile çalışmaya devam etmiştir. 24 haftalık çalışmanın sonunda, sertralin ile tedaviye devameden hastalar, sertralinin plasebo ile değiştirildiği hastalara göre istatistiksel olarak anlamlışekilde düşük relaps oranı göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

50-200 mg dozlarında sertralin doza bağlı bir farmakokinetik profil sergiler. Erkeklerde, 14 gün boyunca günde tek doz 50-200 mg uygulanmasını takiben, sertralin doruk plazmadüzeylerine 4.5 - 8.4 saatte ulaşılır. Gıdalar ile beraber alınması sertralin tabletinbiyoyararlanımını anlamlı ölçüde değiştirmez.

Dağılım:

Dolaşımdaki ilacın takriben %98’i plazma proteinlerine bağlıdır. Hayvan çalışmaları sertralinin büyük bir dağılım hacmi olduğunu göstermektedir. İnsanda, sertralinin 50-200 mgdozunun, 14 gün süresince, günde bir kez oral alınımından sonra doruk plazmakonsantrasyonları (C_maks) dozdan sonraki yaklaşık 4.5 - 8.4’üncü (t_maks) saatlerde görülür.

Biyotransformasyon:

Sertralin, büyük oranda karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Klinik ve in vitro verilerin ışığında, sertralinin karaciğerde çoklu biyotransformasyon yolakları (CYP3A4,CYP2C19 ve CYP2B6 dahil) aracılığıyla metabolize olduğu saptanmıştır. Sertralinin temelmetabolizma yolağı N-demetilasyondur. Plazmadaki ana metaboliti olan N-desmetilsertralin,sertralinden in vitro olarak yaklaşık 20 kat daha az aktiftir ve in vivo depresyonmodellerindeki aktiviteye dair hiçbir kanıt mevcut değildir. N-desmetilsertralin aynı zamandap-glikoproteinin in vitro substratıdır. N-desmetilsertralinin yarılanma ömrü takriben 62-104saattir. Hem sertralin hem de N-desmetilsertralin oksitatif deaminasyona ve bunu takibenredüksiyona, hidroksilasyona ve glukuronit konjügasyonuna uğrar.

Eliminasyon:

Farmakokinetik profil adolesan veya yaşlılarda 18-65 yaş arasındaki yetişkinlerden anlamlı şekilde farklı değildir. Genç ve yaşlı erkek ve kadınlarda ortalama sertralinin yarılanma ömrü22-36 saattir. Terminal eliminasyon yarılanma ömrüne uygun olacak şekilde, bir haftalıkgünde tek doz uygulama ile elde edilen kararlı durum konsantrasyonlarının yaklaşık iki katınakadar birikim olabilir. Sertralin ve N-desmetilsertralin yoğun bir biçimde metabolize olur vesonuçta oluşan metabolitler idrar ve feçesle eşit miktarlarda atılır. Sertralinin sadece çok azbir miktarı (< %0.2) değişmeden idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sertralin 50-200 mg doz aralığında, dozla orantılı farmakokinetik aktivite gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Primer olarak metabolize edildiği yer olduğu için karaciğer yetmezliği sertralin eliminasyonunu etkileyebilir. 21 gün boyunca günde 50 mg sertralin uygulanan ve kronikhafif karaciğer yetmezliği (n=10, Child-Pugh skorları 5-6 arasında olan 8 hasta ve Child-Pughskorları 7-8 arasında olan 2 hasta) olan hastalarda sertralin klerensi, karaciğer yetmezliğiolmayan aynı yaştaki gönüllülere (n=10) göre yaklaşık 3 kat daha fazla maruziyet yaratacakşekilde azalmıştır. Desmetilsertraline maruziyet ise yaklaşık 2 kat daha fazla olmuştur. İkigrup arasında plazma proteinlerine bağlanma oranı açısından belirgin bir fark görülmemiştir.Sertralinin orta ve ileri evre karaciğer yetmezliği hastalarındaki etkileri araştırılmamıştır.Sonuçlar karaciğer yetmezliği olan hastalarda sertralin kullanılacaksa dikkatli olunması, daha

düşük doz veya daha seyrek doz aralığında uygulanması gerektiğini göstermektedir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Böbrek yetmezliği:

Orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda, önemli derecede sertralin birikimi olmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Sertralin farmakokinetiği, OKB’si bulunan 6-12 yaş arası 29 pediyatrik hasta ile 13-17 yaş arası 32 ergen hastada çalışılmıştır. Hastalar, 25 mg’lık başlangıç dozu 25 mg’lık aralıklarlaarttırılarak, ya da 50 mg’lık başlangıç dozu 50 mg’lık aralıklarla arttırılarak, 32 gün içinde200 mg/gün dozuna yükseltilmiştir. 25 mg ve 50 mg’lık tedaviler benzer şekilde tolereedilmiştir. 200 mg’lık dozun kararlı durumunda, 6-12 yaş grubunda sertralin plazmaseviyeleri, 13-17 yaş grubuna göre %35, erişkin gruba göre %21 daha yüksek olmuştur.Klerens bakımından erkek ve kız çocuklar arasında fark olmamıştır. Bu nedenle çocuklarda,özellikle düşük vücut ağırlığında olanlarda, 25 mg’lık başlangıç ve titrasyon aralığı dozuönerilmektedir.

Pediyatrik hastalar, sertralini biraz daha büyük oranda verimlilikle metabolize etseler de, pediyatrik OKB hastalarında, sertralinin farmakokinetiği yetişkinlerle karşılaştırılabilirdurumdadır. Ancak, düşük vücut ağırlığına (özellikle 6 - 12 yaş arası hastalarda) bağlı olarak,aşırı plazma seviyelerinden kaçınmak için, pediyatrik hastalarda daha düşük dozlarönerilebilir. Sertralinin ergenlerdeki farmakokinetik profili 18-65 yaş arası erişkinlerden farklıdeğildir.

Geriyatrik popülasyon:

Sertralinin yaşlılardaki farmakokinetiği daha genç yetişkinlerdekine (18 - 65 yaş) benzer olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinogenez çalışmalarından elde edilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaretetmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmaları teratojenite veyaerkek fertilitesi üzerinde advers etki göstermemiştir. Fötotoksisite muhtemelen maternaltoksisite ile ilişkilidir. Köpek yavrularında doğum sonrası hayatta kalım oranı ve kilo sadecedoğumdan sonraki ilk birkaç günde düşüktür. Erken doğum sonrası mortalitenin hamileliğin15. Günü sonrası rahim içi maruziyet nedenli olduğunu gösteren bulgular vardır. Tedaviuygulanan anne köpeklerin yavrularında doğum sonrası görülen gelişme geriliklerinin, anneköpeklerdeki etkilerden kaynaklandığı düşünülmektedir ve insandaki risklerle ilgili değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan geniş çaptaki kronik güvenlilik değerlendirme çalışmaları, sertralinin klinik açıdan etkili olduğu dozdan birkaç katı daha fazla verilmesi durumunda bilegenellikle iyi tolere edildiğini göstermiştir. Ayrıca sertralinin mutajenik etkilerinin olmadığıgösterilmiştir.

Kemirgen veya kemirgen olmayan hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.