5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: selektif beta-2 adrenerjik reseptör agonistleri;

ATC kodu: R03AC12

Etki mekanizması

Salmeterol yeni bir sınıf seçici uzun etkili (12 saat) beta-2 adrenoseptör agonisti olup, uzun yan zinciri ile reseptörün dışına (exo-site) bağlanır. Bu FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER ile salmeterol histaminin neden olduğu bronkokonstriksiyonu daha etkili bir şekilde önler ve kısa etkili konvansiyonel beta-2 agonistlerin önerilen dozlanndan, en az 12 saat süren daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlar. In vitro testler salmeterolün insan akciğerlerinde mast hücrelerinden histamin, lökotrien, prostaglandin D2 gibi mediatörlerin salıverilmesini güçlü ve uzun süreli olarak inhibe ettiğini göstermiştir. İnsanda salmeterol inhale edilen alerjenlere karşı erken ve geç faz cevaplarını inhibe eder; geç faz cevabı önleyici etkisi tek bir dozu takiben 30 saat sürerek bronkodilatör etki sona erdiğinde bile devam eder. Tek bir salmeterol dozu bronşiyal aşın cevaplılığı azaltır. Bu özellikler salmeterolün bronkodilatör aktivitesine ilaveten non-bronkodilatör aktivitesi olduğunu göstermektedir, ancak bu etkinin klinik önemi tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Bu etki mekanizması kortikosteroidlerin etki mekanizmasından farklı olup, salmeterol verildiğinde kortikosteroid tedavisine son vermemeli veya azaltılmamalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu sebeple plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. İnhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonu gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/ml veya daha az) plazmadaki ilaç miktannın tayini teknik olarak zordur. Bu nedenle salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı bilgiler vardır.

15 sağlıklı denekte yapılan plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada 7 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mcg) ve bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (oral yolla günde bir kez 400 mg) uygulanımı plazma salmeterol maruziyetinde anlamlı bir artışa neden olmuştur (Cmaks 1.4 kat ve EAA 15 kat). Tekrarlı dozlama ile salmeterol birikiminde bir artış bulunmamaktadır. Üç denekte QTc uzaması veya sinüs taşikardinin eşlik ettiği palpitasyon nedeniyle birlikte salmeterol ve ketokonazol uygulaması kesilmiştir. Kalan 12 denekte birlikte salmeterol ve ketokonazol uygulanımı kalp hızında, kan potasyumunda veya QTc aralığında klinik açıdan anlamlı bir etki yaratmamıştır, (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Emilim:

Salmeterol ksinafoatın düzenli kullanımını takiben sistemik dolaşımda kararlı durum konsantrasyonlan 100 ng/ml’ye ulaşan hidroksinaftoik asit tespit edilebilir. Bu konsantrasyonlar toksisite çalışmalarında gözlenen kararlı durum konsantrasyonlarından 1000 kat daha düşüktür ve hava yolu tıkanıklığı olan hastalarda uzun süreli kullanımında (12 aydan fazla) herhangi bir kötü etki oluşturmadığı gösterilmiştir.

Dağılım:

Salmeterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %96’dır.

Biyotransformasvon:

İn vitro bir çalışma salmeterolün sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından büyük oranda a-hidroksisalmeterole (alifatik oksidayon) metabolize edildiğini göstermiştir. Salmeterolün ve eritromisinin tekrarlanan dozları ile sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışma, günde 3 kez verilen 500 mg eritromisin dozlannda klinik açıdan anlamlı farmakodinamik etki göstermemiştir. Bununla birlikte bir salmeterol-ketokonazol etkileşim çalışmasında plazma salmeterol maruziyetinde anlamlı bir artış görülmüştür, (bkz. 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Eliminasyon:

Eliminasyon yanlanma ömrü 5.5 saattir. Salmeterolün %60 dışkı ile %25 idrar ile itrah edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Bilinmemektedir.

Klinik Çalışmalar

Astım

Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması ( The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) (SMART), standart tedaviye eklenen salmeterol veya plasebonun güvenilirliğinin karşılaştınldığı, ABD’de yapılan büyük çaplı bir çalışmadır. Primer sonlanma noktasında (solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olaylann kombine sayısı) anlamlı farklar mevcut değildir. Bu çalışma salmeterol uygulanan hastalarda astıma bağlı ölüm vakalannda anlamlı bir artış göstermiştir (28 haftalık sürede plasebo grubundaki 13,179 hastada 3 ölüm vakasına karşı salmeterol grubundaki 13,176 hastada 13 ölüm vakası). Bu çalışma inhalasyon yoluyla eşzamanlı kortikosteroid kullanımının etkisinin değerlendirilmesi için tasarlanmamıştır. Bununla birlikte post-hoc analizler başlangıçta inhalasyon yoluyla alınan steroidler kullanan hastalar için astıma bağlı ölüm açısından tedavi gruplan arasında anlamlı bir fark göstermemiştir (plasebo grubunda 3/6138’e karşı salmeterol grubunda 4/6127). İnhalasyon yoluyla steroid kullanılmayan gruplardaki astıma bağlı ölüm vakalarının sayısı salmeterol grubunda 9/7049 olurken plasebo grubunda 0/7041 idi.

KOAH

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health: KOAH’ta devrime doğru):

TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram Seretide Diskus, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol Diskus, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat) Diskus veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisini değerlendirildiği 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatörden önce) FEVı’i beklenen normal değerin % 60’ından az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çift-kör tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkili bronkodilatörler ve uzun süre sistemik kortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH tedavilerini almalanna izin verilmiştir. Üç yıllık hayattta kalma durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Başlıca sonlanma noktası, plaseboya kıyasla Seretide için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır.

1: Birincil etkinlik karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış p değeri,

Seretide, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini % 17.5 oranında azaltmıştır (Risk Oranı 0.825 (% 95 GA 0.68, 1.00, p = 0.052; tümü ara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi bir zamanda herhangi bir nedenden dolayı gerçekleşen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p = 0.180) ve FP ile % 6 artış (p =

0.525) olmuştur.

Cox Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren Seretide için 0.811’lik (% 95 GA 0.670,

0.982, p = 0.031) bir risk oranı olduğunu göstermiştir. Model önemli faktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıç FEVı ve Vücut Kitle İndeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur.

Üç yıl içinde KOAH’a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastalann yüzdesi plasebo için % 6.0, salmeterol için % 6.1, FP için % 6.9 ve Seretide için % 4.7’dir.

Plaseboya kıyasla Seretide, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasında; p <0.001) oranında azaltmıştır. Seretide alevlenme oranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve % 19 arasında; p = 0.002), FP ile karşılaştınldığında da % 9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında; p = 0.024) oranında azaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla % 15 (% 95 GA: % 7 ve % 22 arasında; p <

0.001) ve % 18 (% 95 GA: % 11 ve % 24 arasında; p <0.001) oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca Seretide ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla - 3.1 birim (% 95 GA: - 4.1 ve - 2.1 arasında; p <0.001), salmeterole kıyasla - 2.2 birim (p <0.001) ve FP’ye kıyasla - 1.2 birimdir (p = 0.017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEVı değerleri Seretide ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 ml, % 95 GA: 75 - 108 ml; p <

0.001). FEVı’i düzeltmede Seretide salmeterolden veya FP’den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 ml, p <0.001 ve FP için 44 mL’dir, p <0.001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için % 12.3, salmeterol için % 13.3, FP için % 18.3 ve Seretide için % 19.6’dır (Seretide’ın plaseboya karşı risk oranı: 1.64, % 95 GA: 1.33 ve 2.01 arasında, p <0.001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincil olarak pnömoniye bağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13 ve Seretide için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik kınlma olasılığında anlamlı

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmalannda, çok yüksek dozlarda fetüs üzerinde beta-2 agonistleri için tipik olan bazı etkiler gözlenmiştir.

Salmeterol ksinafoat, prokaryötik veya ökaryötik hücre sistemlerinin kullanıldığı in vitro veya sıçanlarda in vivo olarak yapılan bir dizi çalışmada genetik toksisiteye neden olmamıştır.

Salmeterol ksinafoat ile yapılan uzun süreli çalışmalar, sıçan mezovaryumu ve fare uterusu düz kaslannda sınıf etkisine bağlı benign tümörlere yol açmıştır. Bilimsel literatürler ve yaptığımız farmakolojik çalışmalar, bu etkilerin türlere özel olduklarını ve klinik kullanım yönünden anlamlı olmadıklarını göstermektedir.