5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Florokinolonlar ATC kodu: J01MA02

Siprofloksasin sentetik, geniş spektrumlu bir kinolon antibakteriyel ajandır.

Etki Mekanizması

Siprofloksasin, çok çeşitli gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmalara karşı in vitro etkinliğe sahiptir. Siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNA replikasyonu,transkripsiyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olan tip II topoizomeraz(topoizomeraz IV ve DNA giraz) enzimlerinin inhibisyonunu içermektedir.

Direnç Mekanizması

İn vitro siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla bakteriyel topoizomerazlar ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlarına bağlıdır. Tekli mutasyonlarklinik dirençten çok duyarlılıkta azalmaya neden olabilir, ancak çoklu mutasyonlar genellikleklinik siprofloksasin direnci ve kinolon sınıfı arasında çapraz dirençle sonuçlanabilir.

Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa’ da yaygındır) ve eflüks mekanizmaları gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları siprofloksasine duyarlılığıetkileyebilir, Qnr geni tarafından kodlanmış plazmid-aracılı direnç bildirilmiştir. Penisilinler,sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri etkisiz kılan dirençmekanizmaları siprofloksasinin antibakteriyel etkinliğini engellemeyebilirler, siprofloksasinve diğer bir antimikrobiyal sınıf arasında bilinen bir çapraz direnç yoktur. Bu ilaçlara dirençliorganizmalar, siprofloksasine duyarlı olabilir.

Minimal bakterisid konsantrasyonu (MBK), minimal inhibitör konsantrasyonunu (MİK) genellikle 2 kattan daha fazla geçmez.

Siprofloksasine İn vitro Duyarlılık

Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir. Gerektiğitakdirde, ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımının sorgulandığı, direncinyerel prevalansının arttığı durumlarda, uzmanlardan görüş istenebilir.

Aşağıda sıralanan bakteri cins ve türlerinin in vitro koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde duyarlı olduğu gösterilmiştir:

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Bacillus anthracis

Enterococcus faecalis (birçok suşu sadece orta derecede duyarlıdır)

Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)

Staphylococcus saprophyticus

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Aeromonas spp. Moraxella catarrhalis Brucella spp. Neisseria meningitidisCitrobacter koseri Pasteurella spp.

Francisella tularensis, Salmonella spp.*

Haemophilus ducrevi, Shigella spp.

Haemophilius influenzae, Vibrio spp.

Legionella spp. Yersinia pestis

Anaerobik mikroorganizmalar

Mobiluncus

Diğer mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniaeMycoplasma hominisMycoplasma pneumoniae

Aşağıdaki mikroorganizmalar siprofloksasine değişken derecelerde duyarlılık sergiler: Acinetobacter baumanni, Burkholderia cepacia, Camplybacter spp., Citrobacter freudii,Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa,Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcuspneumoniae,

Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Aşağıda belirtilen mikroorganizmalar doğaları gereği siprofloksasine dirençli kabul edilir: Staphylococcus aureus (metisiline - duyarlı) ve Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces,Enterococcus faecilum, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasmaurealitycum, Ananerobik mikroorganizmalar (Mobiluncus, Peptostrococcus,Propionibacterium acnes dışında).

Solunum yoluyla geçen şarbon - İlave bilgi

Bacillus anthracis sporlarının inhalasyonuna bağlı deneysel hayvan enfeksiyonları bağlamında çalışmalar yürütülmüştür; bu çalışmalarda, enfektif doz kapsamındakiorganizmada spor sayısını azaltmaya yönelik tedavi uygulandığında, maruziyetten hemensonra başlanan antibiyotiklerin hastalıktan kaçınmada etkili olduğu gösterilmiştir. İnsanlardaönerilen kullanım, birincil olarak in vitro duyarlılık ile insanlardan elde edilen sınırlı verilerlebirlikte deneysel hayvan verilerine temellendirilmiştir. Erişkinlerde 500 mg bid (günde ikidoz) dozda ağızdan uygulanan iki aylık siprofloksasin tedavisinin antraks enfeksiyonununönlenmesinde etkili olduğu kabul edilmektedir. Tedaviyi uygulayan hekim antraks tedavisineilişkin ulusal ve/veya uluslararası belgelerini göz önünde bulundurur.

Solunum yoluyla geçen şarbonun Rheusus maymun modelinde görülen hayatta kalmanın istatistiki olarak anlamlı derecede artması ile ilişkili ortalama serum siprofloksasinkonsantrasyonlarına, oral veya intravenöz siprofloksasin uygulanan yetişkinlerde vepediyatrik hastalarda ulaşılır ya da bu konsantrasyonlar aşılır (Bkz. Bölüm 4.2).

B. anthracis sporlarının (5-30 LD50 ), 11 LD50’lik (~ 5.5*10⁵) teneffüs edilmiş ortalama dozuna maruz kalan Rhesus maymunlarında plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Buçalışmada kullanılan şarbon kültürü için siprofloksasinin minimal inhibitör konsantrasyonu(MİK) 0.08 mcg/ml’dir.

Rhesus maymunlarına kararlı duruma kadar yapılan oral uygulamayı takiben tahmin edilen tmaks’da (uygulamadan 1 saat sonra) ulaşılan ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonları0.98-1.69 pg/ml arasında değişkenlik göstermiştir. 12 saatlik ileriki dozda, ulaşılan ortalamakararlı durum vadi konsantrasyonu 0.12-0.19 pg/ml arasında değişkenlik göstermiştir.

B. anthracis’e maruz kaldıktan 24 saat sonra başlayan, 30 günlük oral siprofloksasin tedavisi gören hayvanlar için şarbona bağlı ölüm, plasebo grubuna (9/10) kıyasla anlamlı derecededaha düşük (1/9) bulunmuştur (p= 0.001). 30 günlük ilaç uygulama periyodunu takibensiprofloksasin tedavisi gören bir hayvan şarbondan ölmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Siprofloksasinin farmakokinetiği insanlarda değişik popülasyonlarda değerlendirilmiştir. Her 12 saatte bir oral olarak 500 mg siprofloksasin alan yetişkinlerde, kararlı durumda ulaşılanortalama pik serum konsantrasyonu 2.97 (pg/ml’dir; her 12 saatte bir intravenöz 400 mgsiprofloksasin uygulanmasını takiben kararlı durumda ulaşılan ortalama pik serumkonsantrasyonu ise 4.56 pg/ml’dir. Her iki rejim için kararlı durumdaki ortalama vadi serumkonsantrasyonu 0.2 pg/ml’dir.

6-16 yaşları arasındaki 10 pediyatrik hastada yapılan bir çalışmada, 12 saat ara ile yapılan 10 mg/kg dozundaki, 30 dakikalık 2 intravenöz infüzyonu takiben ulaşılan doruk plazmakonsantrasyonu 8.3 pg/ml’dir ve vadi konsantrasyonları 0.09-0.26 pg/ml arasında değişkenlikgösterir. İkinci intravenöz infüzyondan sonra, 12 saatte bir uygulanan 15 mg/kg’lık oraltedaviye geçirilen hastalar ilk oral dozdan sonra 3.6 pg/ml’lik bir ortalama pikkonsantrasyonuna ulaşır. Siprofloksasinin pediyatrik hastalara uygulanmasını takiben kıkırdaküzerindeki etkileri dahil uzun dönem güvenlilik verileri sınırlıdır (İlave bilgi için,

“Özel Uyarılar ve Önlemler” bölümüne bakınız.)

Emilim:

Tek doz 250 mg, 500 mg ve 750 mg siprofloksasin tablet oral yolla alındıktan sonra başlıca ince bağırsaklardan hızla absorbe olur ve alındıktan 1-2 saat sonra doruk plazma düzeyineulaşır.

Oral kullanımından sonra ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonu (mg/L)

(Süre, tablet alımından itibaren saat olarak verilmiştir)

Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 70-80’dir. Doruk serum konsantrasyonu (C_mak_s) ve serum konsantrasyonu /zaman eğrisinin altındaki toplam alan (EAA) doz ile orantılı olarak artmıştır.

200 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon veya 250 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verilmiş, eşdeğer serum konsantrasyon-zaman profili (EAA) bulunmuştur.

400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon veya 500 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verildiğinde konsantrasyon-zaman profili (EAA) açısından biyoeşdeğerbulunmuştur.

400 mg siprofloksasinin 60 dakika i.v. infüzyonu ile bulunan C_maks değeri, 750 mg oral dozun C_maks değerine benzemektedir.

Her 8 saatte bir 400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon ile her 12 saatte bir 750 mg oral siprofloksasin konsantrasyon-zaman profili (EAA) açısından biyoeşdeğerdir.

Dağılım:

Siprofloksasin proteinlere düşük oranda (% 20-30) bağlanır ve plazmada büyük ölçüde iyonize olmayan formda bulunur. Ekstravasküler boşluğa difüze olur. Kararlı durumdadağılım hacmi büyük olup (2-3 L/kg) serum düzeyini aşan konsantrasyonda dokulara geçer.

Biyotransformasvon:

Küçük konsantrasyonda 4 metaboliti olduğu bildirilmiştir. Bu metabolitler desetilensiprofloksasin (M1), sulfosiprofloksasin (M2), oksosiprofloksasin (M3) veformilsiprofloksasin (M4) olup; M1 ve M3’ün antibakteriyel aktivitesi nalidiksik asitlekarşılaştırılabilir niteliktedir. Daha az miktarda bulunan M4 antimikrobik aktivitesi isenorfloksasine eşdeğerdir.

Eliminasyon:

Siprofloksasin büyük ölçüde renal yolla değişmemiş halde atılır. Daha küçük oranda ise renal yol dışında, özellikle feçesle atılır.

Siprofloksasin atılımı (Doza % oranı)

Oral

İdrar Feçes

Siprofloksasin 44.725.0

Metabolitler (M1-M4) 11.37.5

Renal klerens 0.18-0.3 L/h/kg, total vücut klerensi 0.48-0.60 L/h/kg’dır. Glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyona maruz kalır.

Siprofloksasinin böbrek dışındaki sekresyonu başlıca metabolizma kadar aktif transintestinal sekresyona bağlıdır. Dozun % 1’i safra yoluyla atılır ve siprofloksasin safrada yüksekkonsantrasyonda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çocuklardaki bir çalışmada C_maks ve EAA yaşa bağlı değildi. C_maks ve EAA değerlerinde çoklu doz (10 mg/kg/TID) uygulamasını takiben kayda değer bir artış görülmemiştir. Ciddiseptisemisi olan 10 çocuktan, 1 yaşından küçük olanlarda 10 mg/kg doz seviyesinde 1 saatlikinfüzyonu takiben C_maks değeri 6.1 mg/L (aralık 4.6-8.3 mg/L); 1 ila 5 yaş arasındakiçocuklarda ise Cmaks 7.2 mg/L (aralık 4.7-11.8 mg/L) bulunmuştur. EAA değerleri ilgili yaşgruplarında sırasıyla 17.4 mg*h/L (aralık 11.8-32.0 mg*h/L) ve 16.5 mg*h/L (aralık 11.023.8 mg*h/L)’dir. Bu değerler yetişkinler için terapötik dozlarda rapor edilen aralıktadır.

Çeşitli hastalıkları olan pediyatrik hastaların popülasyon farmakokinetik analizleri esas alındığında, çocuklardaki tahmini ortalama yan-Ömrü 4-5 saat ve oral süspansiyonunbiyoyararlanımı ise yaklaşık % 60’tır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Oral yolla verildikten sonra siprofloksasinin akut toksisitesi çok düşük olarak sınıflandırılmıştır.

Türler_Uygulama_LD50 (mg/kg)

Kronik toksisite

Subakut tolerans çalışmaları (4 hafta)

Oral uygulama: Sıçanlara 100 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Köpeklerde histamin salımına bağlı yalancı alerjik reaksiyonlargörülmüştür.

Subkronik tolerans çalışmaları (3 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda en yüksek doz grubunda (135 mg/kg) kristalüri ve renaltübüllerde değişiklikler gözlenmiştir.

Kronik tolerans çalışmaları (6 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg, maymunlara 30 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda yüksek doz grubunda (90 mg/kg)distal renal tübülüslerde değişiklikler gözlenmiştir.