5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Sildenafıl (lOOmg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durum konsantrasyonlarında sildenafıl (80 mg t.i.d.) bosentanın (125 mg b.i.d.) EAA’da %49.8’lik ve Cmaks değerinde %42’lik bir artışa yol açmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

SİLFECT, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Gebelik dönemi:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafıl uygulanması ile (İnsanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda) fertilitedeazalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafıl uygulamasının ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri için çalışma yapılmamıştır.

Sildenafıl ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

SİLFECT ‘in güvenlilik profili, 74 çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmada 9570 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafıl ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen

advers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsi, nazal konjesyon, sersemlik, kusma, sıcak basması, görme bozukluğu cisimlerin mavi görülmesi ve bulanık görmedir.

Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 10 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların RUHSAT SAHİBİ’ne bildirilmemesi ve güvenlilik veritabanınaeklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekilde belirlenememektedir.

Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organ sınıflandırılması ve sıklığı ileaşağıda verilmektedir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonların sıklığı bilinmiyor olarak verilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan : Rinit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipersensitivite reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Yaygın : Sersemlik

Yaygın olmayan : Somnolans, hipoestezi

Seyrek :Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, nöbet*, tekrarlayan nöbet*, senkop Göz hastalıkları

Yaygın :Görmede renklerin bozulması**, görme bozukluğu, bulanık görme

Yaygın olmayan :Lakrimasyon hastalıkları***, gözde ağrı, fotofobi, fotopsi, oküler hiperemi,

görsel parlaklık, konjunktivit

Seyrek :Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)*, retinal vasküler oklüzyon*, retinal hemoraji, arteriosklerotik retinopati, retinada bozukluk, glokom, görüş alanındabozukluk, diplopi, görüş keskinliğinde azalma, miyopi, astenopi, göz önünde uçuşan cisimlergörme, iris bozuklukları, midriyazis, ışıkların etrafında hale görme, göz ödemi, gözde şişme, gözbozuklukları, konjunktival hiperemi, göz iritasyonu, gözde anormal his, göz kapağı ödemi,skleral renk değişimi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo, kulak çınlaması Seyrek : İşitme kaybı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan :Taşikardi, çarpıntı

Seyrek :Ani kardiyak ölüm*, miyokard infarktüsü, ventriküler aritmi*, atriyal fıbrilasyon, stabil olmayan anjina

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Yüzde kızarma, sıcak basması Yaygın olmayan : Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Nazal konjesyon

Yaygın olmayan : Epistaksis, sinüslerde konjesyon

Seyrek : Boğazda rahatsızlık hissi, nazal ödem, burun kuruluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Bulantı, dispepsi

Yaygın olmayan :Gastro özofajiyal reflü, kusma, üst abdominal bölgede ağrı, ağız kuruluğu Seyrek : Oral hipoestezi

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan : Döküntü

Seyrek : Steven Johnson Sendromu*, toksik epidermal nekroliz*

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan :Miyalji, ekstremite ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Hematüri

Üreme sistemi hastalıkları

Seyrek : Penil hemoraji, priapizm*, hematospermi, ereksiyonda artma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Göğüs ağrısı, yorgunluk, sıcaklık hissi

Seyrek : Sinirlilik

Araştırmalar

Yaygın olmayan : Kalp atım hızında artış * Yalnızca pazarlama sonrası sürveyansda bildirilmiştir.

**Görsel renk değişiklikleri: Cisimleri yeşil görme, kromatopsi, cisimleri mavi görme, eritropsi ve cisimleri sarı görme.

*** Lakrimasyon hastalıkları: Göz kuruluğu, lakrimal bozukluk ve göz yaşı salgısının artması Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800mg’a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranlan ve ciddiyeti daha yüksekolmuştur. 200 mg sildenafıl uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yan etkilerin (baş ağnsı,yüzde kızanklık, sersemlik, dispepsi, nazal konjesyon, görmede bozukluk) insidansında artışolmuştur.

Tedavi:

Aşın doz vakalannda standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafıl plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafıl klerensinihızlandırması beklenmez.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz İnhibitörleri ATC Kodu: G04B E03

Sildenafıl, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavemosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanilatsiklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanırki, böylece korpus kavemosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpus kavemosum içinedolması sağlanmış olur.

Sildenafıl, korpus kavemosumdaki sGMP’nin degradasyonundan sorumlu sGMP’ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafıl, ereksiyonüzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafılin izole insan korpus kavemosumunda direkt birgevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırmapotansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda,sildenafılin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebepolur. Bu sebeple SİLFECT ’in amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüelstimülasyon gereklidir.

Farmakodinamik etkiler

In vitro çalışmalar sildenafılin ereksiyon prosesinde rol oynayan PDE5’e seçici olduğunu göstermiştir. Diğer fosfodiesterazlara kıyasla PDE5 üzerine etkisi daha güçlüdür. Retinadakifototransdüksiyon yolağında rol oynayan PDEö’ya kıyasla 10 kat daha fazla selektiftir. Önerilenmaksimum dozlarda PDEl’e kıyasla 80 kat, PDE 2, 3, 4 7, 8, 9, 10 ve ll’e kıyasla 700 kat dahaselektiftir. Sildenafıl özellikle kardiyak kontraktilite kontrolünde rol alan cAMP-spesifıkfosfodiesteraz izoformu olan PDE3’e kıyasla PDE5 üzerine 4000-kattan daha büyük bir selektifliğesahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Sildenafılin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Hastalarda aç kamına yapılan penilpletismograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafıl alınması sonucunda, seksüel birleşmeiçin yeterli kabul edilen %60 oranındaki ereksiyon sertliğinin sağlanmasına kadar geçen süreortalama 25 dakika olmuştur. (12 - 37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafılin,uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturmapotansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Sildenafıl, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalama maksimum sistolikkan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatar pozisyonda diyastolikbasınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar sildenafılin vasodilatör

etkileri ile uyumludur ki bu vasodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir. Sağlıklı gönüllülerde 100 mg’a kadar olan sildenafılin oral yolla tek dozuygulanması sonucunda EKG’de klinik olarak anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafılin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada,dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı % 9 azalmıştır. Sildenafılin kardiyakoutput üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışınıbozmamıştır.

Çift kör plasebo kontrollü bir egzersiz stres çalışmasında, düzenli olarak antianjinal ilaç (nitratlar dışında) kullanan, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan 144 hasta değerlendirilmiştir. Sonuçlarsınırlayıcı anjinaya kadar olan zamanda sildenafıl ile plasebo arasında klinik olarak anlamlı farklargöstermemiştir.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Famsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişiklikler olsa dadoz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etme mekanizmasında meydana gelenbu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6 enziminin inhibisyonu ilebağlantılı olduğu öngörülmektedir. SİLFECT ’in görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilmeduyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur. Dokümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonuolan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafıl (tek doz 100 mg) iyitolere edilmiştir ve yapılan görsel testler (görme keskinliği, Amsler gri d, renk ayrımı, simüle edilmiştrafik ışığı, Humphrey perimetre ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde sildenafılin 100 mg’lık oral tek doz uygulamasından sonra sperm motilitesi veya morfolojisi üzerine bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.6).

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafıl, yaşlan 19 ila 87 arasında değişen 8000’den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta gruplan; yaşlılar (%19.9), hipertansiyonlu hastalar (%30.9),diabetes mellitus (%20.3), iskemik kalp hastalığı (%5.8), hiperlipidemi (%19.8), spinal kordyaralanması (%0.6), depresyon (%5.2), prostatın transüretral rezeksiyonu (%3.7), radikalprostatektomi (%3.3). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışındatutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veyakaraciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3Kontrendikasyonl ar).

Sabit doz çalışmalannda, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranlan, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalardasildenafıle bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynı veya daha düşük olmuştur. Tümçalışmalar ele alındığında, sildenafıle bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastalann oranı;psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77), organik erektil disfonksiyon(%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı (%69), hipertansiyon (%68),prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması(%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafılin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

Genel Özellikler

Emilim

Sildenafıl hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç kamına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanım ortalama olarak %41’dir(%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafılin EAA ve Cmaks değerleri, tavsiye edilendoz aralığının (25 mg - 100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.

Sildenafıl yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, Tmaks’da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks’ da ortalama %29’luk bir azalma ile düşer.

Dağılım

Sildenafılin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L’dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. 100 mg’lık tek bir oral dozu takiben, sildenafılin ortalama maksimum toplam plazmakonsantrasyonu 440 ng/mL’dir (CV %40). Sildenafıl (ve dolaşımdaki majör N-desmetil metaboliti)%96 oranında plazma proteinlerine bağlandığından, bu durum sildenafılin 18 ng/mL(38 nM)’likortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonuna yol açar. Proteinlere bağlanma total ilaçkonsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafıl alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002’sinden azdır, (ortalama 188 ng)

Biyotransformasyon

Sildenafıl özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Dolaşımdaki majör metabolit sildenafılin N-demetilasyonu ile oluşur. Bumetabolit sildenafıle benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profiline sahiptir ve PDE5 için in vitropotensi ana ilacın yaklaşık %50’si kadardır. Sildenafıl, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majörmetabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafıl için gözlenenin yaklaşık%40’ıdır. N-desmetil metaboliti de yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarı ömür ile metabolize olur.

Eliminasyon

Sildenafılin 3-5 saatlik terminal faz yanlanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafıl ağırlıklı olarak metaboliti eri halinde feçes ile (uygulanan oraldozun yaklaşık %80’i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozun yaklaşık % 13’ü)atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Önerilen doz aralığında SİLFECT ’in farmakokinetiği doz ile orantılıdır

Özel Hasta Gruplanndaki Farmakokinetik

Yaşlılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafıl ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonları daha genç (18-45 yaş) gönüllülerde görülenegöre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklanna bağlı olarak serbestsildenafıl plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır.

Böbrek Yetmezliği

Hafif ila orta derece (kreatinin klerensi = 30-80 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafıl uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaşgrubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetilmetabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks’ı yaklaşık % 73artmıştır. Ancak bireyler arası değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistikselolarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi < 30 ml/ dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ilekarşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA’da ortalama %100 ve Cmaks’da ortalama %88’lik birartış olmuştur. Buna ek olarak N-desmetil metabolitinin EAA’ı ve Cmaks’ı sırası ile %79 ve %200artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olan gönüllülerde sildenafıl klerensidüşmüştür. Bu azalma EAA’da %84 ve Cmaks’da %47’lik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağırkaraciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafılin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayanan klinikdışı veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.