5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ATC Kodu: C09AA03

Etki mekanizması

Lisinopril bir peptidil dipeptidaz inhibitörüdür. Anjiyotensin I’in vazokonstriktör peptid, anjiyotensin II’ye dönüşmesini katalize eden anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibeeder. Anjiyotensin II ayrıca adrenal korteksten aldosteron salgısını da stimüle eder.ADE’nin inhibisyonu anjiyotensin II konsantrasyonlarında azalmaya neden olup,vazopressör aktivitesinde ve aldosteron salgısında azalmaya yol açar; bu durum serumpotasyum konsantrasyonunda artışa neden olabilir.

Farmakodinamik etkiler

Lisinoprilin kan basıncını düşürme mekanizmasının primer olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanması olduğu düşünülmektedir; lisinopril düşük reninli hipertansiyona sahip hastalarda bile antihipertansif etki göstermektedir. ADE, bradikininindegradasyonuna yol açan bir enzim olan kininaz II ile özdeştir. Güçlü bir vazodilatör peptidolan bradikininin artmış düzeylerinin, lisinoprilin terapötik etkisinde rol oynayıpoynamadığı bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lisinoprilin kalp yetmezliğinde mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi, yüksek dozla (günde bir kere 32.5 mg ya da 35 mg) düşük dozu (günde bir kere 2.5 mg ya da 5 mg)karşılaştırılarak çalışılmıştır. . Sağ kalan hastalar için 46 aylık medyan takip süresi ile 3164hastada gerçekleştirilen bir çalışmada, yüksek doz lisinopril düşük doza kıyasla, tümnedenlere bağlı mortalite ve hospitalizasyon birleşik sonlanım noktasında %12’lik(p=0.002) risk azalması ve tüm nedenlere bağlı mortalite ve kardiyovaskülerhospitalizasyonda (p=0.036) %8’lik risk azalması sağlamıştır. Tüm nedenlere bağlımortalite (%8; p=0.128) ve kardiyovasküler mortalitede (%10; p=0.073) risk azalmasıgözlenmiştir. Bir post-hoc analizde, kalp yetmezliğine bağlı hospitalizasyon sayısı(p=0.002), düşük doza kıyasla yüksek doz lisinopril ile tedavi edilen hastalarda %24azalmıştır. Yüksek ve düşük doz lisinopril ile tedavi edilen hastalarda benzer semptomatikfaydalar sağlanmıştır.

Çalışmanın sonuçları, yüksek ya da düşük doz lisinopril ile tedavi edilen hastaların genel advers olay profillerinin özellik ve sayı açısından benzer olduğunu göstermiştir.Hipotansiyon ya da renal fonksiyonlarda değişim gibi ADE inhibisyonundan kaynaklananöngörülebilir olaylar tedavi edilebilmiş ve nadiren tedavinin kesilmesine neden olmuştur.Öksürük düşük doza kıyasla yüksek doz lisinopril ile tedavi edilen hastalarda daha nadirgözlenmiştir.

Bir akut miyokard infarktüsünü takiben 24 saat içerisinde tedavi uygulanan 19394 hastada, kontrole kıyasla, tek başına ya da kombinasyon halinde 6 hafta süresince uygulanan gliseriltrinitrat ve lisinoprilin etkilerini karşılaştırmak için 2x2 bir faktöriyel tasarım kullanılanGISSI-3 çalışmasında, lisinopril kontrole kıyasla mortalitede %11’lik, istatistiksel olarakanlamlı bir risk azalması sağlamıştır (2p=0.03). Gliseril trinitrat ile sağlanan risk azalmasıanlamlı olmamakla birlikte, lisinopril ve gliseril trinitrat kombinasyonu kontrole kıyaslamortalitede %17’lik anlamlı bir risk azalması sağlamıştır (2p=0.02). Önceden mortaliteaçısından yüksek riskli olarak tanımlanmış, yaşlı (70 yaş üzeri) ve kadınlardan oluşan altgruplarda, mortalite ve kardiyak fonksiyon birleşik sonlanım noktası için anlamlı bir faydagözlenmiştir. Yüksek riskli alt grupların yanı sıra, tüm hastalar için 6 ayda birleşik sonlanımnoktası, 6 hafta süresince lisinopril ya da lisinopril ve gliseril trinitrat kombinasyon tedavisiuygulananlar için anlamlı bir fayda göstererek, lisinopril için önleyici bir etki ortayakoymuştur. Tüm vazodilatör tedavilerinden bekleneceği üzere, lisinopril ile ilişkili olarakhipotansiyon ve renal fonksiyon bozukluğu insidansında artış görülse de, bu artışlarmortalitede orantılı bir yükselme ile ilişkili olmamıştır.

Mikroalbuminüri ile karakterize, yeni başlamış nefropatisi olan 335 hipertansif tip 2 diyabet hastasında, lisinoprili bir kalsiyum kanal blokeri ile karşılaştıran çift kör, randomize, çokmerkezli bir çalışmada, 12 ay süresince 10 mg ila 20 mg’lık dozda günde bir kereuygulanan lisinopril sistolik/diyastolik kan basıncını 13/10 mmHg ve üriner albümin atılımoranını %40 oranında azaltmıştır. Kan basıncında benzer bir azalma sağlayan kalsiyumkanal blokerine kıyasla, lisinopril üriner albümin atılım hızında anlamlı olarak daha fazlaazalma göstererek, ADE inhibitörü etkisinin, kan basıncını düşürücü etkisine ilave olarakrenal dokular üzerinde doğrudan bir mekanizma aracılığıyla mikroalbüminüriyi azalttığınıortaya koymuştur.

Lisinopril tedavisi, glikozillenmiş hemoglobin (HbAı_c) düzeyleri üzerinde anlamlı bir etkinin oluşmaması ile gösterildiği üzere, glisemik kontrolü etkilememektedir.

Pediyatrik popülasyon

6 ila 16 yaş arası, hipertansiyonlu 115 pediyatrik hastayı kapsayan bir klinik çalışmada, 50 kg altındaki hastalar günde bir kere 0.625 mg, 2.5 mg ya da 20 mg lisinopril kullanmış ve50 kg ve üzerindeki hastalar ise günde bir kere 1.25 mg, 5 mg ya da 40 mg lisinoprilkullanmıştır. 2 haftanın sonunda, günde bir kere uygulanan lisinopril, 1.25 mg’ın üzerindedozlarda gösterilen tutarlı bir antihipertansif etkililik ile kan basıncını doza bağımlı birşekilde düşürmüştür.

Bu etki, orta ve yüksek doz lisinopril tedavisinde kalmaya randomize edilenlere kıyasla plaseboya randomize edilen hastalarda diyastolik basıncın 9 mm Hg daha fazla yükseldiğibir geri çekme fazı ile doğrulanmıştır. Lisinoprilin doza bağımlı antihipertansif etkisi çeşitlidemografik alt gruplar arasında tutarlılık sergilemiştir: yaş, Tanner evresi, cinsiyet ve ırk.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lisinopril oral yoldan etkili, sülfidril içermeyen bir ADE inhibitörüdür.

Emilim:

Oral lisinopril uygulamasını takiben, akut miyokard infarktüsü olan hastalarda doruk serum konsantrasyonlarına ulaşma süresinde biraz uzama eğilimi olsa da, doruk serumkonsantrasyonları yaklaşık 7 saat içerisinde gözlenmektedir.

İdrardan geri kazanıma dayalı olarak, hastalar arasında %6-60 oranında bir değişkenlik görülmek üzere, çalışılan doz aralığında (5-80 mg) lisinoprilin ortalama emilim miktarıyaklaşık %25’dir. Mutlak biyoyararlanım kalp yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %16oranında azalmaktadır. Lisinoprilin emilimi besinlerden etkilenmemektedir.

Dağılım ve biyotransformasyon:

Lisinopril, dolaşımdaki anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) dışında, serum proteinlerine bağlanır gibi görünmemektedir. Sıçanlarda gerçekleştirilen çalışmalar lisinoprilin kan-beyinbariyerini az miktarda geçtiğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Lisinopril metabolize olmaz ve idrardan tamamen değişmemiş olarak atılır. Çoklu doz uygulamasında, lisinoprilin etkili birikim yarı ömrü 12.6 saattir. Lisinoprilin sağlıklıgönüllülerde klerensi yaklaşık 50 ml/dakika’dır. Azalan serum konsantrasyonları, ilaçbirikimine katkıda bulunmayan, uzamış bir terminal faz sergilemektedir. Bu terminal fazmuhtemelen ADE’e doyurulabilir bir bağlanmayı temsil etmekte olup, dozla orantılıdeğildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Hepatik yetmezlik

Sirozlu hastalarda gözlenen karaciğer fonksiyonu bozukluğu, azalmış klerens nedeniyle, sağlıklı gönüllülere kıyasla, lisinopril emiliminde azalma (idrarda geri kazanma ile tayinedildiği üzere yaklaşık %30), fakat maruziyette artış (yaklaşık %50) ile sonuçlanmaktadır.

Renal yetmezlik

Renal fonksiyon bozukluğu, böbreklerden atılan lisinoprilin eliminasyonunu azaltmakla birlikte, bu azalma yalnızca glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/dakika’nın altında olduğundaklinik önem kazanmaktadır. Hafif ila orta dereceli renal yetmezlikte (kreatinin klerensi: 3080 ml/dak.), ortalama EAA yalnızca %13 artarken, şiddetli renal yetmezlikte (kreatininklerensi:5-30 ml/dak.) ortalama EAA’da 4.5 misli bir artış gözlenmiştir.

Lisinopril diyaliz ile atılabilir. 4 saatlik hemodiyaliz sırasında, plazma lisinopril konsantrasyonları, 40 ila 55 ml/dak. arası bir diyaliz klerensiyle ortalama %60 azalmıştır.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar sağlıklı gönüllülere kıyasla (EAA’de ortalama %125’lik bir artış) daha yüksek bir lisinopril maruziyetine sahiptir, fakat lisinoprilin idrarda gerikazanımına dayalı olarak, sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık %16’lık bir emilim azalmasıgörülür.

Lisinoprilin farmakokinetik profili, 30 ml/dak./1.73m²’lik bir GFR’ye sahip, 6 ila 16 yaş arası, 26 pediyatrik hipertansif hastada incelenmiştir. 0.1 ila 0.2 mg/kg’lık dozlardan sonra,lisinoprilin kararlı durum doruk plazma konsantrasyonları 6 saat içerisinde gözlenmiş veidrarda geri kazanıma dayalı emilim miktarı yaklaşık %28 bulunmuştur.

Bu değerler daha önce yetişkinlerde elde edilenlere benzerdir. Bu çalışmada çocuklarda gözlenen EAA ve C_maks değerleri yetişkinlerde gözlenenlerle uyumlu bulunmuştur.

Yaşlılar

Yaşlı hastalar genç gönüllülere kıyasla daha yüksek kan düzeyi ve plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan için daha yüksek değerlere sahiptir (yaklaşık %60 artmış).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler konvansiyonel genel farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortayakoymamaktadır. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin, sınıf olarak, geç fetusgelişimi üzerinde advers etkileri indükleyerek, özellikle kafatasını etkilemek üzere,konjenital etkilere ve fetus ölümüne neden olduğu gösterilmiştir. Fetotoksisite, rahim içibüyüme gecikmesi ve açık duktus arteriozus da bildirilmiştir. Bu gelişimsel anomalilerin,kısmen ADE inhibitörlerinin fetus renin-anjiyotensin sistemi üzerindeki doğrudan etkisineve kısmen de maternal hipotansiyondan kaynaklanan iskemi ile fetus-plasenta kanakışındaki ve fetusa giden oksijen/besin maddesi miktarındaki azalmalara bağlı olduğudüşünülmektedir.