Naproksen sodyum ve diğer nonsteroid antienflamatuarlar propranolol ve diğer betablokerlerin antihipertensif etkisini azaltır. Probenesid, naproksen sodyumla birlikte verilirse naproksen sodyumun yarılanma ömrü belirgin olarak artar. Methotreksat ile birlikte kullanılırsa toksisitesini arttırabilir. Naproksen sodyum ve naproksen aynı anda kullanılmamalıdır. Zira her 2 ilaç da plazmada naproksen anyonu olarak dolaşır. Naproksen sodyum, hidatoin, sulfonomidler, sulfonilüreler gibi ilaçların etkilerini arttırabileceğinden doz ayarlanması yapılmalıdır.