5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotik ATC kodu: N05AL05

Amisülpirid, sübstitüe benzamidler sınıfına dahil bir antipsikotiktir. Farmakodinamik profili: D2 ve D3 dopamineıjik reseptörlere selektif olarak bağlanır. Dİ, D4, D5 reseptör alt tiplerine afinitesi yoktur. Klasik ve atipik nöroleptiklerden farklı olarak, amisülpiridin serotonineıjik reseptörlere ya da histaminin Hl reseptörlerine, kolineıjik ve alfa adreneıjik tipteki diğer reseptörlere afinitesi yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, yüksek dozda amisülpirid, striatum sistemindekilere kıyasla mezolimbik sistemdeki dopamineıjik nöronları tercihli olarak bloke eder. Bu özgün afinite, amisülpiridin, ekstrapiramidal etkilerine kıyasla baskın antipsikotik etkilerini açıklayabilir.

Amisülpirid, düşük dozlarda, presinaptik D2/D3 dopamineıjik reseptörleri tercihli olarak bloke eder-ve dopamin salıverilmesine neden olur. Bu etkisi onun disinhibisyon yapıcı etkisinden sorumludur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: İnsanlarda amisülpirid iki absorpsiyon piki sergiler: Birincisine dozlamadan 1 saat sonra hızla ulaşılırken, İkincisi uygulamadan üç ila dört saat sonra görülür. Bu noktalara uyan plazma düzeyleri, 50 mg’lık bir dozu takiben sırasıyla, 39.t.3 ve 54±4 ng/ml’dir.

Dağılım: Dağılım hacmi 5.8 1/kg’dır. Plazma proteinlerine bağlanma oram düşüktür (%16) ve bu düzey herhangi bir ilaç etkileşimini akla getirmez. Mutlak biyoyararlanım %48’e ulaşır. Yinelenen dozlardan sonra, amisülpirid birikim yapmaz ve farmakokinetik parametreler değişmeden kalır.

Bi votransformasvon: Amisülpirid düşük oranda metabolize olur: İki inaktif metaboliti tanımlanmıştır ve atılan toplam miktann %4’üne karşılık gelir.

Eliminasyon: Eliminasyon yanlanma ömrü oral uygulamadan sonra yaklaşık 12 saattir. Amisülpirid idrar yoluyla değişmeden elimine edilir. IV yoldan uygulanan dozun yansı (%50’si) idrarla elimine edilir. Bu miktann %90’ı ilk 24 saatte atılır. Böbrek klerensi yaklaşık 330 ml/dak’dır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Karbonhidrattan yana zengin bir öğün, amisülpiridin eğri altındaki alan (EAA), doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (tmaks) ve doruk plazma konsantrasyonu (Kmaks) değerlerini anlamlı olarak azaltırken, yağ oranı yüksek bir öğün bu parametreleri etkilemez. Ancak, bu sonuçlann amisülpirid ile tedavi sırasındaki etkileri bilinmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Amisülpirid düşük oranda karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyon yan ömrü değişikliğe uğramaz, ancak toplam klerens 2.5 ila 3 kat azalır.

Amisülpiridin EAA’sı hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda iki kat ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık on kat artmıştır.

Bununla birlikte, bu konuyla ilgili deneyim hala sınırlıdır; 50 mg’ın üzerindeki dozlarla ilgili çok az veri mevcuttur.

Amisülpirid, yetersiz ölçüde diyaliz olur.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki yaşlı kişilerden elde edilen farmakokinetik veriler, 50 mg’lık tek bir dozun ardından Kmaks, yanlanma ömrü (tı/2) ve EAA değerlerinde %10 ila 30’luk bir artış olduğunu göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenirlik çalışmalannm genel değerlendirmesinde, SOLIAN’ın genel, organa özgü, teratojen, mutajen ve karsinojen risklerinin olmadığı görülmüştür.

Maksimum tolere edilebilir dozun altındaki dozlarda sıçanlarda ve köpeklerde görülen değişiklikler ya farmakolojik etkilerdir ya da bu koşullar altında ortaya çıkabilecek majör toksikolojik etki düzeyine ulaşmaz. İnsanlarda tavsiye edilen maksimum dozlarla karşılaştırıldığında, tolere edilebilir maksimum dozlar EAA açısından sıçanda 2 kat (200 mg/kg/gün) ve köpekte 7 kat (120 mg/kg/gün) daha yüksektir. Sıçanlarda, insanda olması beklenen EAA düzeyinin 1.5-4.5 katının insana ilişkin hiçbir karsinojen riski tanımlanmamıştır. Farelerde bir karsinojenite çalışması (120 mg/kg/gün) ve üreme çalışmaları (sıçan, tavşan ve farede sırasıyla 160, 300 ve 500 mg/kg/gün dozlarında) yapılmıştır. Üreme çalışması sırasında hayvanların amisülpiride maruziyeti değerlendirilmemiştir.