5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer ön hipofız lobu hormonları ve analogları ATC kodu: H01AX01

Pegvisomant genetik olarak büyüme hormonu reseptör antagonistine modifıye edilen insan büyüme hormonu analoğudur. Pegvisomant, hücre yüzeylerinde büyüme hormonu reseptörlerine bağlanır ve buralarda büyüme hormonunun bağlanmasını engeller ve böylece hücre içi büyüme hormonu sinyal iletimini bozar. Pegvisomant, GH reseptörü için oldukça seçicidir ve prolaktin dahil diğer sitokin reseptörleriyle, çapraz reaksiyon vermez. Pegvisomant ile büyüme hormonunun etkisinin inhibisyonu, insülin benzeri büyüme faktörü-I (IGF-I)’ in, ayrıca büyüme hormonuna duyarlı serbest IGF-I, IGF bağlayan protein-3 (IGFBP-

3) ve aside dayanıksız IGF-I alt-ünitesi (ALS) gibi diğer serum proteinlerinin konsantrasyonlarında azalma ile sonuçlanır.

Akromegalik hastalar (n=112) plasebo ve pegvisomantın karşılaştırıldığı 12 haftalık, randomize, çift kör, çok merkezli bir çalışmada tedavi edilmişlerdir. Pegvisomant tedavisi uygulanan grupta ortalama IGF-I (p<0.0001), serbest IGF-I (p<0.05), IGFBP-3 (p<0.05) ve ALS’de (p<0.05) başlangıçtan sonraki tüm vizitlerde doz bağımlı bir şekilde, istatistiksel olarak anlamlı düşüşler görülmüştür. Çalışma sonunda (12. hafta) plasebo, 10 mg/gün, 15 mg/gün ya da 20 mg/gün SOMAVERT ile tedavi edilen deneklerin sırasıyla %9.7, %38.5, %75 ve %82 kadarında serum IGF-I normalleşmiştir.

Plasebo ile karşılaştırılan tüm doz gruplarında toplam bulgu ve belirti skorlarındaki iyileşme açısından plasebodan (p<0.05) istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlemlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Derialtına uygulamayı takiben pegvisomant emilimi uzun ve yavaştır, doruk serum pegvisomant konsantrasyonlarına, genellikle uygulamadan 33 ila 77 saat sonrasına kadar ulaşılamaz. Derialtına uygulanan 20 mg dozun ortalama emilimi intravenöz uygulanan 10 mg dozun %57’sidir.

Dağılım:

Pegvisomantın sanal dağılım hacmi görece ufaktır (7-12 1). Çoklu dozların ardından pegvisomantın ortalama toplam vücut sistemik klirensi 10-20 mg/gün aralığındaki deri altı dozlar için 28 mL/saat olarak hesaplanmıştır

Biyotransformasvon:

Pegvisomant metabolizması incelenmemiştir. Pegvisomantın renal klirensi toplam vücut klirensinin %1’inden azdır ve ihmal edilebilir.

Eliminasyon:

Pegvisomant tek ya da çoklu dozların ardından genel olarak tahmini 74-172 saat aralığındaki ortalama yarılanma ömrü ile, serumdan yavaşça elimine edilebilir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Derialtına tek doz pegvisomant uygulamasından sonra 10, 15, 20 mg’lık artan dozlarda doğrusallık gözlenmemiştir. Popülasyon farmakokinetiği çalışmalarında kararlı halde yaklaşık olarak lineer farmakokinetik gözlemlenmiştir. İki uzun dönemli çalışmada 10-15-20 mg günlük doz alan 145 hastadan elde edilen verilere göre ortalama pegvisomant serum konsantrasyonlan sırasıyla 8800 ± 6300ng/mL, 13200 ± 8000 ng/mL, 15600 ± 10300 ng/mL olarak saptanmıştır.

Pegvisomant farmakokinetiği normal sağlıklı gönüllüler ve akromegali hastalarında benzerdir ancak zayıf kişilere nazaran daha ağır olan kişilerde pegvisomant’m toplam vücut klirensi daha yüksek olmaya meyillidir; dolayısıyla daha yüksek dozda pegvisomant gerekebilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarına dayanılarak klinik dışı veriler insanlar için herhangi bir özel risk göstermemiştir. Bununla birlikte, maymunlardaki belirgin farmakolojik yanıttan ötürü, terapötik dozlar alan hastalarda erişilenden daha yüksek sistemik maruziyetler çalışılmamıştır. Tavşanlardaki bir segment II testi (deney hayvanlan üzerinde yapılan bir teratojenite testidir) dışında başka herhangi bir üreme toksisite çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Günlük 30 mg doz uygulanan iki uzun dönemli çalışmada, ortalama plazma konsantrasyonlanna dayanarak, insan maruziyetinin üç katma eşit maruziyet düzeylerinde yapılan sıçan karsinojenite çalışmalarında, erkeklerin enjeksiyon bölgelerinde fıbrozis ve histiositik enflamasyon ile ilişkili malign fıbröz histiositoma gözlemlenmiştir. İnsanlar için bu yanıtın önemi şu an için bilinmemektedir.