İstenmeyen etkiler

Aşağıda tanımlanan veriler klinik çalışmalarda SPRYCEL alan 2,182 hastayı yansıtmaktadır (başlangıç dozajı günde bir kere 100 mg, günde bir kere 140 mg, günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg). Tedavi edilen 2,182 hastanın %25’i 65 yaş ve daha büyük, %5’i 75 yaş ve daha büyüktü. Medyan tedavi süresi 11 aydı (aralık 0.03-31 ay)

Sprycel ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu zaman zaman advers reaksiyon geliştirmiştir. Reaksiyonların çoğu hafif ilâ orta şiddette seyretmiş, fakat istenmeyen etkiler nedeni ile kronik faz KML hastalarının %11’inde, akselere faz KML hastalarının %12’sinde, myeloid blastik faz KML hastalarının %15’inde ve lenfoid blastik faz KML ya da Ph+ ALL hastalarının %8’inde tedavi kesilmiştir. Kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında advers ilaç reaksiyonu nedeniyle tedavi kesme oranı günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalarda %11 iken günde bir kere 100 mg ile tedavi edilen hastalarda %3 olmak üzere daha düşüktür.

İmatinibi tolere edemeyen kronik faz KML hastalarının çoğu dasatinib tedavisini tolere edebilmiştir. Kronik evre KML’de faz II tek kol çalışmasında imatinib’i tolere edemeyen 99 hastanın 3’ü daha önceki imatinib deneyiminde olduğu gibi SPRYCEL ile birlikte aynı evre 3 ya da 4 non-hematolojik toksisite göstermiştir; 3 hasta da doz azaltılarak SPRYCEL’e devam etmiştir.

En sık rapor edilen istenmeyen etkiler sıvı tutulması (plevral efüzyon dahil), diyare, deri döküntüleri, baş ağrısı, kanama, yorgunluk, bulantı, dispne, kas - iskelet ağrısı, enfeksiyon, kusma, öksürük, karın ağrısı ve pireksi olmuştur (Tablo 3). Hastaların %5’inde ilaca bağlı febril nötropeni bildirilmiştir.

Örneğin plevral efüzyon, karında sıvı toplanması (asit), pulmoner ödem ve yüzeysel ödem ile birlikte ya da tek başına seyreden perikardiyal efüzyon gibi karışık istenmeyen etkiler genel olarak "sıvı retansiyonu" diye tanımlanabilir. Dasatinib kullanımı hastaların %9’unda ciddi olabilen sıvı retansiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların sırasıyla %-6 ve %1’inde ciddi plevral ve perikardiyal efüzyon bildirilmiştir. Karında ciddi sıvı toplanması ve genel ödem %1’in altında rapor edilmiştir. Hastaların yüzde biri kardiyojenik olmayan pulmoner ödem geliştirmiştir. Sıvı tutulması olayları tipik olarak diüretik veya kısa steroid kürleri dahil destekleyici önlemler ile tedavi edilmiştir. Yaşlılardaki güvenlilik profili gençlerdekine benzer olmakla birlikte, 65 yaş ve üstü hastalarda sıvı retansiyonunun görülme olasılığı daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir(bkz bölüm 4.4).

Sprycel alan hastalarda peteşi ve burun kanamasından ciddi gastrointestinal kanama ve SSS kanamasına kadar giden ilaca bağlı kanama olayları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.4). Hastaların < %1’inde ciddi CNS kanaması görülmüştür; 8 vaka fatal olmuş ve bunlardan 5’i CTC grad 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların %4’ünde ciddi gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle tedavininin kesilmesini ve transfüzyon yapılmasını gerektirmiştir. Hastaların %2’ sinde başka kanamalar görülmüştür. Kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak ciddi trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. SPRYCEL tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bunların görülme sıklıkları ileri evre KML ya da Ph+ ALL hastalarında kronik evre KML’ye göre yüksektir (bkz bölüm 4.4).

Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında (medyan tedavi süresi yaklaşık 8 ay) plevral efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı günde bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalardan daha düşük bulunmuştur (Tablo 2a). Myelosupresyon da günde bir kere 100 mg ile daha düşük sıklıkta rapor edilmiştir (bkz Laboratuar test anormallikleri).

Tablo 2a:Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında Bildirilen Seçilmiş

Advers İlaç Reaksiyonları: Kronik Faz KML

İleri faz KML ve Ph+ ALL hastalarındaki Faz III doz optimizasyon çalışmasında günde bir kere 140 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda günde iki kere 70 mg ile tedavi edilenlerden daha düşük sıklıkta sıvı retansiyonu (plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyon) bildirilmiştir (Tablo 2b).

Tablo 2b:Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında Bildirilen Seçilmiş

Advers İlaç Reaksiyonları: İleri Faz KML ve Ph+ ALL

Klinik çalışmalarda Sprycel tedavisine başlamadan en az 7 gün önce imatinib tedavisinin kesilmesi önerilmiştir.

Sprycel klinik çalışmalarında hastalarda aşağıdaki istenmeyen etkiler rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre bildirilmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanır:
çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ilâ < 1/100); seyrek (>1/10,000 ilâ < 1/1,000). Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre gösterilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri hariç, Sprycel klinik çalışmalarında hastaların > %5’inde rapor edilen istenmeyen ilaç etkileri Tablo 3’de gösterilmiştir:

Tablo 3 Klinik çalışmalarda > %5 olarak rapor edilen İstenmeyen İlaç Etkileri (ADR)

Tüm Hastalar (n=2,182) Hastaların Yüzdesi (%)

a İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, eritrozis, eksfolyatif döküntü, fungal döküntü, yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, döküntü, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, deride eksfolyasyon, deride irritasyon-ve vezikülöz ürtiker dahil.

b Gastrointestinal kanama ve MS S kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinal bozukluklar ve sinir sistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir.

c Kulak şişmesi, konjunktival ödem, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, gravitasyonel ödem, dudak ödemi, lokalize ödem, maküler ödem, genital ödem, ağız ödemi, periferal ödem, orbital ödem, penis ödemi, periorbital ödem, çukurlaşan ödem, skrotal ödem ve yüzde şişkinlik ve dilde ödem dahil.

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları Sprycel klinik çalışmalarında hastalarda < %5 sıklıkla bildirilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: sepsis (fatal sonuç dahil), pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu/enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu, enterokolit enfeksiyonu

İyi huylu, kötü huylu ve spesifik olmayan neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: pansitopeni

Seyrek: saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: hipersensitivite (eritema nodosum dahil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: iştah rahatsızlıkları Yaygın olmayan: hiperürisemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: depresyon, insomnia

Yaygın olmayan: anksiyete, konfüzyon, labil duygulanım, libido azalması

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans Yaygın olmayan: MSS kanaması, senkop, tremor, amnezi Seyrek: serebrovasküler kaza, geçici iskemik atak, konvülsiyon

Göz bozuklukları

Yaygın: görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: konjunktivit,

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın: tinitus Yaygın olmayan: vertigo

Kardiyak bozuklukları

Yaygın: konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyal efüzyon, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar

Yaygın olmayan: miyokard enfarktüsü, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi

dahil), anjina pektoris, kardiyomegali

Seyrek: kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom

Vasküler bozukluklar

Yaygın: hipertansiyon, ateş basması Yaygın olmayan: hipotansiyon, tromboflebit Seyrek: livedo retikülaris

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten hastalıkları

Yaygın: pulmoner ödem, akciğer infiltrasyonu, pnömoni Yaygın olmayan: bronkospazm, pulmoner hipertansiyon, astım Seyrek: akut sıkıntılı solunum sendromu

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, konstipasyon, karında gerginlik, oral yumuşak doku bozukluğu

Yaygın olmayan: pankreatit, üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvı toplanması (asit), anal fissür, disfaji

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygın olmayan: hepatit, kolestaz Seyrek: kolesistit

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: alopesi, dermatit (egzema dahil), akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis Yaygın olmayan: akut febril nötrofilik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluğu, pannikülit, deri ülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluğu, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu

Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları

Yaygın: kas enflamasyonu, kas zayıflığı

Yaygın olmayan: rabdomiyoliz, kas ve iskelet katılığı,

Seyrek: tendonit

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın olmayan: böbrek yetmezliği, sık idrara çıkma, proteinüri

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: jinekomasti, düzensiz menstrüasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: genel ödem, titremeler Yaygın olmayan: malez Seyrek: sıcağa dayanıksızlık

Araştırmalar

Yaygın: ağırlık azalması, ağırlık artışı Yaygın olmayan: kan kreatin fosfokinazda artış

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: ezik/çürük

Laboratuvar test anormallikleri: Hematoloji:

KML’de sitopeniler (trombositopeni, nötropeni ve anemi) tutarlı bulgular olmuştur. Ancak,

sitopeniler kesinlikle hastalığın evresine de bağlı olmuştur.

Grad 3 veya 4 hematolojik anormalliklerin sıklığı Tablo 4’te gösterilmiştir.

Tablo 4 : Klinik Çalışmalarda CTC Evreleri 3/4 Hematolojik Laboratuvar Anormallikleri

Lenfoid Blast Evresi Myeloid Blastve

Kronik Evrea Hızlandırılmış Evre Evre Ph+ ALL (n=1150)
_(n= 502)
_(n= 280)
_(n= 250)

a Kronik Evre verileri herhangi bir dozda SPRYCEL ile tedavi edilen hastalan içerir.

CTC evreleri: Nötropeni ( Evre 3 > 0.5-1.0 x 109/l, Evre 4 < 0.5 x 109/l); Trombositopeni ( Evre 3 > 10-50 x 109/l, Evre 4 < 10 x 109/l); Anemi (hemoglobin Evre 3 > 65-80 g/l, Evre 4 < 65 g/l).

Lenfoid blastik faz KML ve Ph+ ALL’de grad 3 ve 4 nötropeni ve trombositopeni akselere ve myeloid blastik faz KML’dekine benzer bir sıklıkta rapor edilmiştir (%78 nötropeni ve %77 trombositopeni). Grad 3 veya 4 anemi akselere ve myeloid blastik faz KML’de olduğundan daha az bildirilmiştir (%45).

Kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında nötropeni, trombositopeni ve anemi sıklığı günde bir kere 100 mg SPRYCEL grubunda günde iki defa 70 mg SPRYCEL grubunda olduğundan daha düşüktür.

Ciddi miyelosupresyon geliştiren hastalar genellikle doza kısa bir süreliğine ara verildikten ve/veya azaltıldıktan sonra iyileşmiş olup hastaların %1’inde tedavi kalıcı olarak bırakılmıştır. Hastaların çoğu daha fazla miyelosupresyon belirtisi görülmeden tedavilerine devam etmişlerdir.

Biyokimya:

Kronik veya akselere faz KML hastalarının < %5’inde grad 3 veya 4 transaminaz ya da bilirubin artışları rapor edilmiştir. Fakat myeloid ya da lenfoid blastik KML ve Ph+ ALL hastalarında %4 ilâ 7 sıklığında artışlar bildirilmiştir. Genelde doz azaltılarak veya kesilerek tedavi edilmiştir.

Faz III doz optimizasyon çalışmalarında, kronik faz KML hastalarının <%1’inde, dört tedavi grubunda da benzer şekilde düşük insidanslı grad 3 veya 4 transaminaz ya da bilirubin artışları bildirilmiştir. Artışlar, ileri faz KML ve Ph+ ALL hastalarının %1 ilâ %4’ünde rapor edilmiştir.

Dasatinib ile tedavi edilen ve başlangıç düzeyleri normal olan vakaların yaklaşık %5’i çalışma süresince herhangi bir zamanda geçici hipokalsemi geliştirmiştir. Genellikle azalmış kalsiyum ile klinik semptomlar arasında bir bağlantı yoktu. Grad 3 veya 4 hipokalsemi geliştiren hastalar sıklıkla tamamlayıcı oral tedavi ile iyileşmiştir. KML’nin bütün fazlarındaki hastalarda grad 3 ve 4 hipokalsemi ve hipofosfatemi bildirilmiş, fakat myeloid ya da lenfoid blastik faz KML ve PH+ ALL hastalarında artan sıklıkta rapor edilmiştir.

Elektrokardiyogram:

Lösemi hastaları ile yapılan 5 Faz II klinik çalışmasında günde iki kere 70 mg Sprycel alan 865 hastanın başlangıçtaki ve tedavi sırasındaki tekrarlanan EKG’leri önceden belirlenmiş olan zamanlarda çekilmiş ve merkezi olarak okunmuştur. QT aralığı Fridericia’s metodu ile