Uyarılar

SUTENT başka ilaçlarla birlikte uygulandığında ilaç etkileşimi meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulandığında SUTENT dozu tolerabiliteye bağlı olarak azaltılmalıdır. SUTENT güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte uygulandığında dozun artırılması gerekebilir (bkz.Bölüm 4.2).

Cilt ve dokular

İlaç rengine (sarı) bağlı ciltte renk değişimi hastaların yaklaşık %30’unda yaygın olarak görülen tedaviye bağlı advers bir olaydır. Hastalar aynı zamanda SUTENT ile tedavi boyunca saç veya ciltte depigmentasyon olabileceği konusunda uyarılmalıdır. Ciltte kuruluk, kalınlık veya çatlama, ayak tabanları veya avuç içlerinde nadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermatolojik etkiler arasında sayılabilir. Hastaların yaklaşık %14’ünde ağız ağrısı/iritasyonu bildirilmiştir. Hastaların yaklaşık %28’inde disgozi (tad bozukluğu) bildirilmiştir.

Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değildir; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir.

Gastrointestinal olaylar

Mide bulantısı, diyare, stomatit, dispepsi ve kusma tedaviye bağlı olarak en çok rapor edilen gastrointestinal olaylardır.

Tedavi gerektiren gastrointestinal advers olaylar için destekleyici bakım, antiemetik veya antidiyareik ilaç tedavisi ile sağlanabilir.

SUTENT ile tedavi edilen, intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda nadiren gastrointestinal perforasyonu kapsayabilen, ciddi ölümcül gastrointestinal komplikasyonlar oluşmuştur.

Hemoraji

Pazarlama sonrası deneyimlerle, gastrointestinal sistem, solunum, tümör, üriner sistem ve beyin hemorajisi gibi bazıları ölümcül olabilecek hemorajik olaylar bildirilmiştir. GIST’li hastaların yaklaşık %2’sinde tedaviye bağlı tümör hemorajisi meydana gelmiştir.

Bu bulgular aniden oluşabilir ve akciğer tümörleri vakalarında, ciddi ve hayatı tehdit edici hemoptizi veya akciğer kanaması olarak görülebilir. Metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanserli (NSCLC) hastaların bir klinik çalışmasında SUTENT alan 2 hastada ölümcül akciğer kanaması oluşmuştur. Her iki hasta, skuamöz hücre histolojisine sahipti. SUTENT, NSCLC’li hastalarda kullanım için onaylı değildir.

Bir faz 3 GIST çalışmasında, plasebo alan hastaların %17’sine karşılık, SUTENT alan hastaların %18’inde kanama bulguları oluşmuştur. Daha önceden tedavi almamış mRCC hastalarında, interferon-a (IFN-a) alan hastaların %11’ine karşılık, SUTENT alan hastaların %39’u kanama bulguları göstermiştir. IFN-a’daki hastaların 1’ine (%0.3) karşı, SUTENT kullananlardan 11 (%3.1) hasta grade 3 tedaviye bağlı kanama bulgusu göstermiştir. Sitokin-refrakter mRCC için SUTENT alan hastaların %26’sında kanama gözlenmiştir. Faz 3 pankreatik NET çalışmasında plasebo kullanan hastaların %4’üne kıyasla sunitinib kullanan hastaların %19’unda burun kanaması dışında kanama olayaları gözlenmiştir. Bu olayın rutin değerlendirmesi, tam kan sayımı ve fizik muayene ile yapılmalıdır.

Hemorojik olaylar yaşamış solid tümörlü hastaların, yaklaşık yarısında en çok görülen tedaviye bağlı hemorojik advers olay burun kanamasıdır. Burun kanaması olaylarından bazıları ciddi idi, fakat çok seyrek olarak ölüme yol açtı.

Hipertansiyon

Solid tümörlü hastaların yaklaşık %16’sında tedaviye bağlı hipertansiyon bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2.7’sinde SUTENT dozu azaltılmış veya geçici olarak ertelenmiştir. Bu hastaların hiçbirinde SUTENT ile tedaviye son verilmemiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %4,7’sinde ciddi hipertansiyon (> 200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) meydana gelmiştir. Tedavi ile ilişkili hipertansiyon, daha önceden tedavi görmemiş mRCC için IFN-a alan hastaların %6’sına karşılık, SUTENT alan hastaların yaklaşık %30’unda rapor edilmiştir. Ciddi hipertansiyon, önceden tedavi edilmemiş SUTENT hastalarının %12’sinde ve IFN-a alan hastaların %6’sında oluşmuştur. Pankreatik NET olan hastalarda şiddetli hipertansiyon, sunitinib alanların %10’unda ve plasebo alanların %3’ünde meydana gelmiştir.

Hastalar hipertansiyon için izlenmeli ve uygun oldukça kontrol edilmelidir. İlaç müdahalesiyle kontrol edilemeyen ağır hipertansiyonlu hastalarda geçici olarak ilaç tedavisinin durdurulması önerilir. Hipertansiyon uygun olarak kontrol altına alındığında tedaviye yeniden başlanabilir.

Tiroid disfonksiyonu

Tiroid fonksiyonlarının başlangıçta laboratuvar ölçümleri önerilir ve hipotiroidizmli veya hipertiroidizmli hastalar, sunitinib tedavisi başlatılmadan önce standart tıbbi uygulama ile tedavi edilmelidirler. Sunitinib tedavisindeki bütün hastalar, tiroid disfonksiyonun belirtileri ve semptomları için yakından gözlenmelidirler. Tiroid disfonksiyonuna dair belirtileri ve/veya semptomları olan hastalarda tiroid fonksiyonunun laboratuvar takibi yapılmalı ve standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda erken veya geç olarak hipotirodizm gözlenmiştir.

Acil tedavi gerektiren hipotiroidizm, plasebodaki %1’e karşılık, sunitinib kullanan GIST hastalarının %4’ünde kaydedilmiştir. Hipotiroidizm, daha önceden tedavi almamış mRCC çalışmasında sunitinib kullanan hastaların %2’sinde ve IFN-a kolunda bir hastada (<%1) ve iki sitokin-refrakter mRCC çalışmasında hastaların %4’ünde yan etki olarak rapor edilmiştir. Ayrıca, sitokin-refrakter mRCC hastaların %2’sinde TSH yükselmeleri rapor edilmiştir. Sonuç olarak, mRCC popülasyonunun %7’sinde, tedaviyle ortaya çıkan hipotiroidizmin klinik ve laboratuvar kanıtı vardır.

Faz 3 pankreatik NET çalışmasında sunitinib alan 5 hastada (%6) ve plasebo alan bir hastada (%1) tedavi ile ilişkili hipotiroidizm bildirilmiştir.

Hipotiroidizmin takip ettiği seyrek hipertiroidizm olguları, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir.

Hematoloji

Grade 3 ve 4 şiddetindeki vakalarda azalmış mutlak nötrofil sayısı, faz 3 GIST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %10 ve %1.7’sinde, faz 3 mRCC çalışmasındaki hastaların %16 ve %1.6’sında ve faz 3 pankreatik NET çalışmasındaki hastaların %13 ve %2.4’ünde bildirilmiştir. Grade 3 ve 4 şiddetindeki vakalarda azalmış trombosit sayısı, faz 3 GIST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %3.7 ve %0.4’ünde, faz 3 mRCC çalışmasındaki hastaların %8.2 ve %1.1’inde ve faz 3 pankreatik NET çalışmasındaki hastaların %3.7 ve %1.2’sinde bildirilmiştir. Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değil; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Buna ek olarak, pazarlama sonrası deneyimlerde trombositopeni ve nötropenik enfeksiyonların eşlik ettiği hemorajili durumlarda seyrek olarak ölüm vakaları rapor edilmiştir.

Sunitinib ile tedavi esnasında erken ve geç dönemde anemi gözlenmiştir, Grade 3 ve 4 şiddetindeki vakalar raporlanmıştır.

SUTENT ile tedavi gören hastalarda, her tedavi kürünün başlangıcında tam kan sayımı yapılmalıdır.

Kardiyovasküler

Pazarlama sonrası deneyimlerde bazıları ölümle sonuçlanan, kalp yetmezliği, kardiyomiyopati ve miyokardiyal bozuklukların da dahil olduğu kardiyovasküler olaylar rapor edilmiştir. SUTENT ile tedavi gören GIST’li hastaların yaklaşık %2’sinde, sitokin refrakter mRCC hastaların %4’ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2’sinde, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının altında veya %20’den daha fazla azalmalar olmuştur. SVEF’deki bu düşüşler düzenli bir progresyon göstermeyip, sıklıkla tedavinin devamında iyileşmeyle sonuçlanmıştır.

Daha önceden tedavi almamış mRCC çalışmasında, SUTENT ve IFN-a’daki hastaların sırasıyla, %27’si ve %15’i, normalin alt sınırının altında bir SVEF değeri göstermiştir. Sunitinib alan iki hastada (<%1) konjestif kalp yetersizliği (KKY) teşhis edilmiştir.

GIST hastalarının %0.7’sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1’inde ’kalp yetmezliği’, ’konjestif kalp yetersizliği’ veya ’sol ventrikül yetmezliği’ gibi tedaviye bağlı advers olaylar bildirilmiştir. Faz 3 pankreatik NET çalışmasında, sunitinib alan bir (%1) hastada tedavi ile ilişkili fatal kalp yetmezliği meydana gelmiştir. Reseptör tirozin kinaz (RTK) inhibisyonu ve kalp fonksiyonu arasındaki olası ilişki, eğer varsa belirsizliğini korumaktadır.

SUTENT uygulamasından önce 12 ay içinde miyokard infarktüsü (ciddi/stabil olmayan anjinayı kapsayan), koroner/periferik arter by-pass graftı, semptomatik KKY, serebrovasküler olay veya geçici iskemik atak veya akciğer embolisi gibi kardiyak bulguları olan hastalar, SUTENT klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Bunun gibi eşzamanlı rahatsızlıkları olan hastaların ilaç ilişkili sol ventrikül işlev bozukluğu gelişimi için daha yüksek bir riskte olup olmadıkları bilinmemektedir. Doktorların bu hasta grubunda SUTENT kullanırken risk/yarar oranını göz önünde bulundurmaları tavsiye edilir. Kardiyak risk faktörü olan hastalar SUTENT alırken, KKY’nin klinik belirtileri ve semptomları için dikkatli olarak gözlenmelidirler. Hasta sunitinib alırken, SVEF için başlangıç ve periyodik değerlendirmeleri de düşünülmelidir. Kardiyak risk faktörleri olmayan hastalarda, ejeksiyon fraksiyonunun başlangıç değeri ölçülmelidir.

KKY’nin klinik belirtilerinin varlığında, sunitinibin kesilmesi önerilir. Sunitinib dozu, klinik KKY bulgusu olmayan ancak, SVEF<%50 ve başlangıca göre >%20 altında olan hastalarda kesilmeli ve /veya azaltılmalıdır.

QT aralığı uzaması

Klinik olmayan çalışmalardan (in vitro ve in vivo ) elde edilen veriler, önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda sunitinibin kalp aksiyon potansiyelinin repolarizasyon sürecini) inhibe ettiğini yani QT uzamasına neden olduğunu ortaya koymaktadır. Solid tümörlü 450 hastanın %1.1’inde 60 msn’den fazla sürede başlangıca kıyasla değişimler ve %0.5’inde ise QTc aralığında 500 msn’yi aşan artışlar meydana gelmiştir; bu parametrelerin her ikisi de potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir.

QT aralığı uzaması Torsade de pointes de dahil olmak üzere ventriküler aritmilerde artmış bir riske yol açabilir. Torsade de pointes sunitinib alan hastaların %0,1’inden azında gözlenmiştir. Sunitinib; bilinen QT aralığı uzama öyküsü, antiaritmik alan veya daha önceden bilinen önemli kardiyak hastalığı, bradikardi veya elektrolit bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi, sunitinibin plazma konsantrasyonunu yükseltebileceği için, dikkatli kullanılmalıdır ve sunitinibin dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölümler 4.5 ve 5.2)

Venöz tromboembolik olaylar

GIST ve mRCC dahil olmak üzere yapılan klinik çalışmalarda sunitinib alan solid tümörlü hastaların yaklaşık % 1.0’inde tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaylarraporlanmıştır.

Bir faz 3 GIST çalışmasında plasebo alan hiç bir hastada venöz tromboembolik olay tespit edilmemesine karşın SUTENT alan yedi hastada (%3) venöz tromboembolik olay tespit edilmiştir: bu yedi hastanın beşi, grade 3 derin ven trombozu (DVT) ve ikisinde grade 1 ya da 2 derin ven trombozu (DVT) gelişmiştir. Bu yedi GIST hastasının dördünde, ilk DVT incelemesini takiben tedavi kesilmiştir.

Tedavi görmemiş mRCC hastalarında yapılan faz 3 çalışmada sunitinib alan on üç hastada (%3) ve iki sitokine refrakter mRCC çalışmasındaki dört hastada (%2) tedaviye bağlı venöz trombolik olay raporlanmıştır. Dokuz pulmoner emboli hastasının birinde grade 2, sekiz tanesinde grade 4’tü. Birinde grade 1, ikisinde grade 2, dördünde grade 3 ve birinde grade 4 olmak üzere toplam sekiz hastada DVT bulunmaktaydı..

IFN-a alan tedavi görmemiş mRCC hastalarının altısında (%2), venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir; bir hastada (<%1) grade 3 DVT ve beş hastada (%1) tümü grade 4 olan pulmoner emboli görülmüştür.

Sunitinib alan hastaların hiçbirinde tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaybildirilmemiş ve faz 3 pNET çalışmasında plasebo alan bir hastada Grade 2 DVT raporlanmıştır.

GIST ve mRCC çalışmalarının hiç birinde ölümcül bir vaka bildirilmemiştir. Pazarlama sonrası ortamlarda hiçbir ölümcül vaka bildirilmemiştir (bkz. bölüm 4.8)

Arteriyel tromboembolik olaylar

Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan arteriyel tromboembolik (ATE) olaylar raporlanmıştır. En sık gözlenen olaylar serebrovasküler olaylar, geçici iskemik atak ve serebral infarktüs içermekteydi. Altta yatan malign hastalık ve yaşın 65 veya üzerinde olmasına ek olarak, hipertansiyon, diyabet ve daha önceki tromboembolik hastalık ATE ile ilişkili risk faktörleri arasında yer alır.

Solunum olayları

SUTENT uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hastalar sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir.

Faz 3 çalışmalarında sunitinib alan hastalardan, GIST hastalarının yaklaşık %5’inde, mRCC hastalarının yaklaşık %14’ünde ve pNET hastalarının %7.2’sinde tedavi ile ilişkili pulmoner olaylar (dispne, plevral efüzyon, pulmoner emboli veya pulmoner ödem gibi) bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda sunitinib alan GIST ve mRCC hastaları dahil solid tümörlü hastaların yaklaşık %8’inde tedavi ile ilişkili pulmoner olaylar deneyimlenmiştir.

Faz 3 çalışmalarında sunitinib alan GIST hastalarının yaklaşık %1.3’ünde ve mRCC hastalarının yaklaşık %0.8’inde pulmoner emboli vakaları gözlenmiştir Faz 3 çalışmalarında sunitinib alan pNET hastalarında tedavi ilişkili pulmoner emboli görülmemiştir. Post-marketing çalışmalarda ölümlü sonuçlanan seyrek vakalar gözlenmiştir. (bkz. bölüm 4.8)

Pankreatit

SUTENT kullanan çeşitli solid tümörlü hastalarda serum lipazı ve amilazında artışlar görülmüştür. Çeşitli solid tümörlü hastalarda lipaz seviyelerindeki artışlar geçici olmuş ve genellikle pankreatite ait semptomlar veya belirtilere eşlik etmemişlerdir. GIST veya mRCC tedavisi için sunitinib alan hastalarda nadiren (%1’inden az) pankreatit görülmüştür.

Faz 3 pankreatik NET çalışmasında tedavi ile ilişkili pankreatit bildirilmemiştir. Bazıları ölümcül olabilen ağır pankreatit olguları bildirilmiştir. Eğer pankreatit bulguları varsa sunitinib kesilmeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Hepatotoksisite

Sunitinib tedavisi gören hastalarda hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Sunitinib tedavisi gören solid tümörlü hastaların %1’inden azında, bazıları ölümle sonuçlanan, karaciğer yetmezliği vakaları görülmüştür. Tedaviye başlanmadan, her tedavi siklusunda ve klinik olarak endike olduğu durumlarda karaciğer fonksiyon testleri (alanin transaminaz [ALT], aspartat transaminaz [AST], bilirubin seviyeleri) takip edilmelidir. Karaciğerle ilgili Grade 3 veya 4 advers olay durumunda sunitinib tedavisi durdurulmalı ve durum düzelmediyse tedaviye devam edilmemeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Böbrek fonksiyonu

Böbrek bozuklukları, böbrek yetmezliği ve/veya akut böbrek yetmezliği olan hastalarda, bazıları ölümcül olan vakalar bildirilmiştir.

Sunitinib alan hastalardaki böbrek bozukluğu/yetmezliği ile ilişkili risk faktörleri arasında, altta yatan renal hücreli karsinoma ek olarak, ilerlemiş yaş, diyabet, altta yatan böbrek işlev bozukluğu, kalp yetmezliği, hipertansiyon, sepsis, dehidrasyon/hipovolemi ve rabdomiyaliz yer alır.

Orta ve ileri derecede proteinüri olan hastalarda devam eden sunitinib tedavisinin güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Proteinüri ve nadiren nefrotik sendromu vakaları raporlanmıştır. Başlangıçta idrar tahlili yapılması önerilir ve hastalarda proteinürinin gelişimi ya da kötüleşmesi takip edilmelidir. Nefrotik sendromlu hastalarda sunitinib kesilmelidir.

Fistül

Eğer fistül oluşumu gözlenirse, sunitinib tedavisi hemen kesilmelidir. Fistüle sahip hastalarda sunitinib kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur.

Çenede osteonekroz

SUTENT ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu (ONJ - osteonecrosis of the jaw) vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bifosfonat tedavisi almışlardır ve bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. SUTENT ve i.v. bifosfonatlar aynı anda veya ardı ardına kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İnvaziv dental prosedürler de tanımlanmış risk faktörüdür. Sutent ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler üzerinde düşünülmelidir. Önceden veya hali hazırda i.v. bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır.

Hipersensitivite/Anjiyoödem

Eğer hipersensitivite nedeniyle anjiyoödem oluşursa, sunitinib tedavisi kesilmeli ve standart tıbbi bir bakım yapılmalıdır.

Sinir sistemi hastalıkları Tat alma bozukluğu

Klinik çalışmalarda sunitinib alan hastaların yaklaşık %28’inde tat alma bozukluğu raporlanmıştır.

Nöbetler

Sunitinib klinik çalışmalarında, beyin metastazlarının radyolojik bulgusu olan ya da olmayan hastalarda nöbetler gözlenmiştir. Ayrıca geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromunun (RPLS) radyolojik bulgusu olan hastalarda nöbetler seyrek olarak (<%1) gözlenmiştir. Nöbetleri ve hipertansiyon, baş ağrısı, uyarılabilirlikte azalma, mental fonksiyonlarda değişiklik ve kortikal körlüğü kapsayan görme kaybı gibi RPLS ile tutarlı bulgu veya semptomları olan hastalar, hipertansiyonun kontrol altına alınması dahil tıbbi müdahele ile kontrol edilmelidirler. Sunitinibin geçici olarak durdurulması önerilir; düzelmeyi takiben, tedavi eden doktorun kararı ile tedavi devam ettirilebilir.

Cerrahi prosedürler

Sutent tedavisi süresince yara iyileşmesinde gecikme vakaları rapor edilmiştir. Majör cerrahi prosedür geçirecek olan hastalarda sunitinib tedavisine geçici olarak ara verilmesi önerilir. Major cerrahi müdaheleden ne kadar sonra sunitinib tedavisine yeniden başlanacağı konusunda sınırlı klinik deneyim mevcuttur. Bu nedenle, major bir cerrahi müdahaleyi takiben sunitinib tedavisine yeniden devam etme, operasyon sonrası iyileşmeye bağlı klinik değerlendirmeyle kararlaştırılır.

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Bazıları ölümcül olan TLS vakaları klinik çalışmalarda nadir olarak gözlenmiştir ve sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyimlerde raporlanmıştır. Genelde TLS riski altında olan hastalar, tedavi öncesi yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından takip edilmeli ve klinik olarak belirtildiği şekilde tedavi edilmelidir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanımına etkisi üzerine bir çalışma yapılmamıştır. Hastalar SUTENT ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır.