5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Uygulama şekli:

SUVATIN, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda SUVATİN’in tüm dozları kontrendikedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 ml/dk) başlangıç dozuolarak 5 mg önerilir.(40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalardakontrendikedir) (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Karaciğer yetmezliği:

5.2. Farmakokinetik özellikler

). Bu hastaların böbrekfonksiyonları değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. SUVATIN, aktifkaraciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir. Çocuklar ve 10 ila 17 yaş arası ergenler (Tanner Evre II ve üzerindeki erkek çocukları veilk adetten en az 1 yıl sonraki kız çocukları):

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar ve ergenlerde normal başlangıç dozu günde 5 mg’dır. Normal doz aralığı günde bir kez oral olarak 5-20 mg’dır. Pediyatrikhastalarda doz titrasyonu, tedavi önerilerinde tavsiye edildiği üzere, bireysel yanıta vetolerabiliteye göre yürütülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Rosuvastatin ile tedaviye başlamadan önce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince dedevam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. 20 mg üzeri dozlarınetkinliği ve güvenliliği bu popülasyonda çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda 40 mg tabletin kullanılması uygun değildir.

10 yaşın altındaki küçük çocuklar:

10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, SUVATİN’in 10 yaşın altındakiçocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Diğer

Irk

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalarda doz

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 40 mgdoz, bu tip hastaların bazılarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

4.3. Kontrendikasyonlar

SUVATIN, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

-Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda -Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serumtransaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3xULN) yükselmegörülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda-Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi<30 ml/dk)

-Miyopatisi olan hastalarda

-Siklosporin kullanan hastalarda

-Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda.

SUVATIN 40 mg, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

-Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <60 ml/dk)

-Hipotiroidizm

-Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

-Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi-Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı-Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar-Asya kökenli hastalar

-Fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanan hastalarda

(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renal etkiler

Rosuvastatinin yüksek dozları ile, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testing) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçicive aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renalhastalığının belirtisi değildir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrasıkullanımda ciddi renal olayların raporlarıma oranı 40 mg’lık dozda daha fazladır. 40 mgdozu ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarınındeğerlendirilmesi gerekir.

iskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkilerbildirilmiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucuçok nadir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik bir etkileşimgöz ardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri) ve birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktazinhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin ile ilgilirabdomiyoliz birim oranı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığındaölçülmemelidir. Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise(>5xlJLN) bunu doğrulamak için 5-7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test,başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, SUVATIN, miyopati/ rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalardadikkatli kullanılmalıdır. Bu faktörler:

-Böbrek yetmezliği -Hipotiroidizm

-Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

-Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat)

kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

-Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

-Yaşın 70’in üzerinde olması

-Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)

-Birlikte fıbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanımı

Böyle hastalarda, SUVATIN tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleribelirgin ölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş ve halsizlik ile birlikte görüldüğünde, derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastalarınCK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veyamusküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK <5xlJLN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normaldüzeye ulaşır ise, hasta yakın olarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşuluile SUVATİN tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktazinhibitörü kullanılması düşünülebilir.

Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda rosuvastatin ile eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda rosuvastatinin iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununlabirlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, gemfıbrozil gibi fıbrik asit türevleri(gemfıbrozil ve fenofıbrat), siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteazinhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopatiinsidansınm arttığı gözlenmiştir. Gemfıbrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ilebirlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırır. Bu nedenle, SUVATIN ve gemfıbrozilinbirlikte kullanılması önerilmez. SUVATİN’in fıbratlar (gemfibrozil ve fenofıbrat) ve niasinile birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bukombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir. SUVATİN’in 40mg’lık dozunun fıbratlarla (gemfibrozil ve fenofıbrat) birlikte kullanılması kontrendikedir.(Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm4.8 İstenmeyen etkiler).

SUVATIN, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimi düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin; sepsis, hipotansiyon, majör cerrahigirişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontroledilemeyen konvülsiyonları olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, SUVATIN fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.SUVATIN tedavisine başlanmadan önce ve başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyontestleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katındanfazla ise SUVATIN tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrasıkullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle hepatik transaminazlarda artış)ilişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, SUVATIN tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

5.1. Farmakodinamik özellikler

Açlık kan şekeri 100-125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diyabet riski ile ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlananın arttığını göstermektedir (Bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Proteaz İnhibitörleri

SUVATİN’in proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Dispne, prodüktif olmayan(balgamsız) öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibidurumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğindenşüpheleniliyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

5.1. Farmakodinamik özellikler

). Çocuklar ve ergenhastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzundönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları,yetişkinlerde yapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Laktoz intoleransı

Bu ürün laktoz içerir. Her bir SUVATIN tablette 5 mg laktoz monohidrat içermektedir Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktozmalabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Siklosporin:

SUVATIN ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altındaki alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

SUVATIN ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Vitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, eş zamanlı vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalardaSUVATIN tedavisine başlandığında veya SUVATIN dozu yükseltilirken INR(International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozunazaltılması INR düzeyini düşürür. Böyle durumlarda, INR’in izlenmesi önerilir.

Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar:

SUVATIN ve gemfıbrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofıbrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim oluşabilir. Gemfibrozil,fenofıbrat, diğer fıbratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veyadaha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopatiriskini arttırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında damiyopatiye neden olmalarıdır. SUVATIN’in 40 mg dozunun bir fıbrat (gemfibrozil vefenofıbrat) ile birlikte kullanılması kontrendikedir(Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar veBölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozlabaşlanmalıdır.

Ezetimib:

SUVATIN ve ezetimibin birlikte kullanımı sonucu E AA veya Cmax değerlerinde bir değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, SUVATIN ve ezetimib arasında advers etkiaçısından farmakodinamik bir etkileşim vardır(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Proteaz inhibitörleri:

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, birlikte proteaz inhibitörünün kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde arttırabilir. Birfarmakokinetik çalışmasında, 20 mg rosuvastatin ve iki proteaz inhibitörünün (400 mglopinavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birliktekullanılması, rosuvastatine ait EAA₍o-24) ve Cmax değerlerinde yaklaşık olarak sırası ile 2kat ve 5 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle proteaz inhibitörleri kullanan HIVhastalarında birlikte rosuvastatin kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Antiasidler:

Rosuvastatinin, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır.Ancak, antasid, rosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır.Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromisin:

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(o-t) değerinde %20 ve C_max değerinde %30 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisinin barsakmotilitesini arttırmasına bağlı olabilir.

Oral kontraseptifler/Hormon Replesman Tedavisi (HRT):

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin EAA değerlerinde sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oralkontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. SUVATIN ve hormonreplesman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur, bunedenle benzer bir etki göz ardı edilemez. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda,kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar:

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler göre digoksin ile klinik önemi olan bir etkileşim beklenmez.

Sitokrom P450 enzimleri:

İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör veya indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca,rosuvastatin, bu izoenzimlerin zayıf bir substratıdır. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9ve CYP3A4 inhibitörü) ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) ile klinikaçıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir. SUVATIN ve itrakonazol (CYP3A4 inhibitörü)birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin EAA değeri %28 artmıştır. Bu küçük artış klinikaçıdan anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağlı ilaçetkileşimi beklenmez.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fötüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler,SUVATIN tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvançalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri). SUVATIN kullanan, gebe kalma poatnsiyeli olan kadınlar,uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebekalırsa, tedavi acilen sonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

SUVATIN gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

SUVATIN laktasyon döneminde kontrendikedir.

Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/Fertilite

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SUVATİN’in araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapılmamıştır. Ancak, SUVATİN’in farmakodinamik etkilerine dayanarak araç ve makine kullanmayeteneğini etkilemesi beklenmez. Araç ve makine kullanılırken, tedavi sırasında sersemlikgörülebileceği akılda tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların %4’ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeniyleçalışmadan çıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Endokrin hastalıkları:

Yaygın: Diyabet¹

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik.

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı Seyrek: Pankreatit

Deri ve deri alti doku bozuklukları:

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Asteni

¹ JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2. 8, plaseboda %2. 3’tür) çoğunlukla açlık gluozu düzeyi 100-125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun artırılması ile yan etki sıklığı artar.

Renal etkiler:

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süresonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyeleregeçiş <%1, 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan +düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devamedildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur. Klinik çalışma ve bu günekadarki pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen verilerde, proteinüri ve akut veyailerleyen renal hastalık arasında nedensel bir ilişki gözlenmemiştir.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

İskelet kasmaa etkileri:

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati (miyozit dahil) ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil,rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçicidir. Eğer CK düzeyleri yükselirse(>5xULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum,vakaların çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Diyabet:

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde artışlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Pazarlama sonrası deneyimler

Yukarıdaki advers etkilere ilaveten rosuvastatin ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıdaki advers etkiler görülmüştür:

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok seyrek Polinöropati, hafıza kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Bilinmiyor Öksürük, dispne

Gastrointestinal hastalıklar:

Bilinmiyor Diyare

Hepato-bilier hastalıklar:

Çok seyrek Sarılık, hepatit

Seyrek Hepatik transaminazlarda artış

Deri ve deri alti doku bozukluklar:

Bilinmiyor Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok seyrek Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Çok seyrek Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Bilinmiyor Ödem

Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

• Uykusuzluk ve kabus görme gibi uyku bozuklukları

• Seksüel bozukluk

• Depresyon

• Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz.

Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

• Hafıza kaybı

Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck.gov.tr; Tel:0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC kodu: C10AA07

Etki mekanizması:

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-KoA)’nm kolesterol prekürsörü olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın,selektif ve kompetetif bir inhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer,kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir.

Rosuvastatin, LDL’nin karaciğere girişi ve katabolizmasmı arttırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını arttırır ve VLDL’nin hepatik senteziniinhibe ederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmakodinamik etkiler:

Rosuvastatin, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseridleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. SUVATIN ayrıca, Apo B (ApoB), nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG’leri düşürür, ApoA-I’i yükseltir.(Bkz. Tablo 1).

Rosuvastatin, LDL-K/HDL-K,totalkolesterol/HDL-K,nonHDL-K/HDL-K ve

ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür.

Tablo 1: Primer hiperkolesterolemi (tip ila ve Ilb) hastalarının doz-yanıt verileri (başlangıç değerlerinden ortalama % değişiklik)

SUVATIN ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90’ına ulaşılır. Tam etkigenellikle 4 haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkinlik:

SUVATIN, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertrigliseridemili veya hipertrigliseridemisi olmayan hiperkolesterolemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabethastaları gibi özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinin tip ila ve tip Ilb hiperkolesterolemi (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185.6 mg/dL (4.8 mmol/L) hastalarınınbüyük bir kısmında, European Atherosclerosis Society-Avrupa Ateroskleroz Demeği-(EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; rosuvastatin10 mg ile tedavi edilen hastaların %80’inde EAS’nin hedeflediği LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (<3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalan içeren geniş bir çalışmada,435 hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20-80 mg rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatinin tümdozları lipid parametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir.Dozun 40 mg’a titre edilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K %53 oranındadüşmüştür. Hastaların %33’ünde EAS kılavuzunda belirtilen LDL-K düzeylerine (<116mg/dL) (<3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolesterolemili 42 hastanın, rosuvastatin 20-40 mg’a verdiği yanıtlar değerlendirilmiştir. Toplam hastagrubunda, LDL-K,ortalama %22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinin fenofıbrat ile birlikte kullanıldığında trigliseridlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında iseHDL-K’nin yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDK-K değeri 154.5 mg/dL (4.0 mmol/L) olan subklinik-lu (Karotis intimamedia kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip(10 yıllık Framingham riski <% 10),yaşları 45-70 arasında olan 984 hasta, günde tek dozrosuvastatin 40 mg veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomizeedilmişlerdir. Rosuvastatin KIMK artışını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüdeyavaşlatmaktadır. Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalar ve plasebo verilen hastalararasında, 12 karotid arter bölgesine ait maksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındakifark -0.0145 mm/yıl’dır (%95 güven aralığı -0.0196, -0.0093; p< 0.000l).Plasebo ilegörülen +0.0313 mm/yıl (%1.12/yıl (p<0.0001) ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ilebaşlangıça göre kaydedilen değişim -0.0014 mm/yıl’dır (%-0.12/yıl (anlamlı olmayan).KIMK düşüşü ve kardiyovasküler olaylar riskinde azalma arasında direkt bir korelasyonkalp hastalığı riskine sahiptir ve rosuvastatin 40 mg hedef popülasyonunu temsiletmemektedir. 40 mg’lık doz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyan ciddihiperkolesterolemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Primer Korunmada Statinlerin Kullanımının Doğrulanması: Rosuvastatini Değerlendiren Bir Girişim Çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatin majör aterosklerotik kardiyovaskülerhastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17,802 erkekte (>50 yaş) ve kadında(>60 yaş) değerlendirilmiştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901) gruplarına rastgele ayrımış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0.001) azalmıştır.

JUPITER’de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir; rosuvastatin grubundaki hastaların %2.8’i ve plasebogrubundaki hastaların %2.3’ü (HR: 1.27,%95 Cl: 1.05-1.53,p=0.015).

JÜPİTER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları arasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0.1’dir.

Başlangıçtaki Framingham risk skoru>%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovaskülerölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalmagözlenmiştir (p =0.028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına8.8’dir. Bu yüksek risk grubundan toplam mortalite değişmemiştir (p=0.193).Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan (65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacakşekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır) yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun(toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisinde plaseboya kıyaslakardiyovasküler ölüm,inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlıbir azalma gözlenmiştir(p=0.0003).Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılıbaşına 5.1’dir.Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0.076).

JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastaların %6.6’sı, plasebo kullanan hastaların ise %6.2’si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavininkesilmesine neden olan en yaygın advers olaylar şunlardır: miyalji (%0.3 rosuvastatin,%0.2 plasebo), karın ağrısı (%0.03 rosuvastatin, %0.02 plasebo) ve döküntü (%0.02rosuvastatin, %0.03 plasebo).Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek orandan görülen enyaygın advers olaylar şunlardır: idrar yolu enfeksiyonu (%8.7 rosuvastatin, %8.6plasebo),nazofarenjit (%7.6 rosuvastatin, %7.2 plasebo), sırt ağrısı (%7.6 rosuvastatin,%6.9 plasebo) ve miyaljidir (%7.6 rosuvastatin, %6.6 plasebo).

Pediyatrik popülasyon:

Çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmada (n= 176, 97 erkek ve 79 kadın) takiben 40 haftalık (n=T73, 96 erkek ve 77 kadın), açık etiketli,rosuvastatin 14(17) doz-titrasyon fazı ile devam edildiğinde, heterozigot aileselhiperkolesterolemili 10-17 yaş arası hastalarda (Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az1 yıl sonra) günde 1 doz 5, 10 veya 20 mg rosuvastatin veya plasebo 12 hafta uygulanmışve daha sonra hepsi 40 hafta süresince günde 1 doz rosuvastatin almıştır. Çalışmabaşlangıcında, hastaların yaklaşık %30’u 10-13 yaş arasındadır ve sırasıyla %17’si, %18’i,%40’ı ve %25’i Tanner II, III, IV ve V. evredeydi.

Plasebo için %0.7 olan değerle karşılaştırıldığında, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin ile LDL-K’de sırasıyla %38.3, %44.6 ve %50.0 azalma meydana gelmiştir.

40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere maksimum 20 mg’a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70’inde (%40.5)değerin 2.8 mmol/l’nin altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.

52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Çocuklarda ve ergen hastalarda klinik çalışma deneyimi sınırlıdır ve rosuvastatininergenlik üzerindeki uzun süreli etkileri (>1 yıl) bilinmemektedir. Bu çalışma (n=176)seyrek advers ilaç olaylarının karşılaştırılması için uygun değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20’dir.

Dağılım:

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dir. Rosuvastatin, temelolarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır.

B i yotransformas yon:

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık %10). İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450’ye bağlımetabolizma için zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alanizoenzim CYP2C9 olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nm daha az yeri vardır. Belirlenen temelmetabolitler, N-desmetil ve lakton metabolitleridir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden%50 oranında daha az aktif iken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktazinhibitör aktivitenin %90’ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasvon:

Rosuvastatinin yaklaşık %90’ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5’i idrarla değişmemişolarak atılır. Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü,yüksek dozlar ile artmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50litre/saattir(varyasyon katsayısı %21.7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğugibi, rosuvastatinin karaciğer tarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Butaşıyıcı, rosuvastatinin karaciğerden eliminasyonunda önemli bir yer tutar.

Doğrusallık:

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multipl dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan bir etkisi yoktur.

Irk:

Farmakokientik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastaların ortalama EAA ve Cmax değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığındayaklaşık 2 kat yükseldiğini göstermiştir. Genetik ve çevresel faktörlerin bu farklılıklarakatkısı henüz belirlenmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlarve siyah gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazmakonsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olanhastalarda (KrKl<30 ml/dk) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre3 kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır.

Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımımn arttığına ilişkin birkanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinin sistemikyararlammın Child-Pugh puanlan daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığıgözlenmiştir. Child-Pugh puanlan 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

10 ila 17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediatrik hastalarda, farmakokinetik parametreler tamamen tanımlanmamıştır. 18 pediyatrik hastada,rosuvastatin (tablet olarak uygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma,rosuvastatinin yetişkin hastalarda maruziyetinin pediatrik hastalarda maruziyet ile birbirineyakın olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, sonuçlar, doz oransallığından büyük birsapmanın beklenmediğine işaret etmektedir.

Güvenliliğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel birzararlı etkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerledeğerlendirilmemiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinikmaruziyet seviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlarşunlardır: Fare ve sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatininfarmakolojik etkisine bağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Budeğişimler, köpeklerle yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha azönemli seviyede gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Üremeüzerine toksisitesi farelerde, terapötik düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda,yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresininazalması ile kanıtlanmıştır.