5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer dermatolojik ilaçlar,

ATCkodu: D11AH01

Etki mekanizması ve farmakodinamiketkiler

Takrolimusun atopik dermatitteki etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Aşağıdakilerin gözlenmesine rağmen, bu gözlemlerin atopik dermatitteki klinik anlamı bilinmemektedir.

Takrolimus, spesifik bir sitoplazmik immunofıline (FKBP12) bağlanarak, T hücrelerindeki kalsiyuma bağımlı sinyal transdüksiyon yollarını inhibe eder ve böylece IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 veGM-CSF, TNF-a ve IFN-y gibi diğer sitokinlerin transkripsiyon ve sentezini önler. Takrolimus,normal insan derisinden izole edilen Langerhans hücrelerinde, T hücrelerine yönelik stimülatöretkiyi in vitro olarak azaltmıştır. Takrolimusun deri mast hücreleri, bazofıller ve eozinofıllerdenenflamatuvar mediyatör salıverilmesini inhibe ettiği de gösterilmiştir.

Hayvanlarda takrolimus pomad uygulaması insan atopik dermatitini taklit eden deneysel ve spontan dermatit modellerinde enflamatuvar yanıtları baskılamıştır. Takrolimus pomadhayvanlarda deri kalınlığında azalmaya ve deri atrofısine neden olmamıştır.

Atopik dermatitli hastalarda, takrolimus pomad tedavisi sırasında deri lezyonlarında iyileşme ile birlikte Langerhans hücrelerindeki Fc reseptörü ekspresyonunda azalma ve bu hücrelerin Thücrelerine yönelik hiperstimulatuvar etkinliklerinde azalma gözlenmiştir. Takrolimus pomadinsanlardaki kollajen sentezini etkilemez.

Klinik etkinlik ve güvenlilik:

Takrolimusun etkililiği ve güvenliliği, Faz Fden Faz IIFe ulaşan klinik çalışmalarda takrolimus pomad ile tedavi edilen 18500’den fazla hastada değerlendirilmiştir. 6 büyük çalışmanın verileriaşağıda sunulmaktadır.

6 aylık çok merkezli, çift-kör, randomize bir çalışmada, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan yetişkinlere, günde iki kez %0.1 takrolimus pomad uygulanmıştır ve topikal kortikosteroid bazlıbir rejim ile karşılaştırılmıştır. %0.1 takrolimus grubundaki yanıt oranı (%71.6) 3 ayda topikalkortikosteroid bazlı tedavi grubundakinden anlamlı olarak daha yüksek olmuştur (%50.8,p<0.001). 6. aydaki yanıt oranlan 3. aydakilere benzer bulunmuştur.

Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde veya hayati bulgularda klinik olarak ilişkili bir değişiklik olmamıştır.

İkinci çalışmada orta ila şiddetli atopik dermatiti olan 2 ila 15 yaşındaki çocuklar üç hafta boyunca günde iki kez %0.03 takrolimus pomad, %0.1 takrolimus pomad veya %1 hidrokortizon asetatpomad kullanmışlardır. Bu çok merkezli, çift-kör, randomize çalışmanın sonuçları %0.03 ve%0.1 takrolimus pomadın, %1 hidrokortizon asetat pomad’dan anlamlı olarak daha etkin(p<0.001, her ikisi için) olduğunu göstermiştir.

Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde ve hayati bulgularda klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Üçüncü çok merkezli çift-kör randomize çalışmanın amacı, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan çocuklarda günde bir kez veya iki kez uygulanan %0.03’lük takrolimus pomadın etkililiği vegüvenliliğinin, günde iki kez uygulanan %1 hidrokortizon asetata göre 3 haftada değerlendirilmesiolmuştur.

Günde iki kez hidrokortizon asetat pomad ile karşılaştırıldığında, günde bir ve günde iki kez %0.03 takrolimus pomad ile istatistiksel olarak anlamlı daha çok iyileşme gözlenmiştir (herikisi için p<0.001).%0.03 takrolimus pomad ile günde iki kez tedavi, günde bir kez

uygulamadan daha etkili olmuştur. Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuar değerlerinde ve hayati bulgularda klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Açık etiketli, uzun dönem güvenlilik çalışması olan dördüncü çalışmada, 300 hasta en az üç yıl boyunca, 79 hasta da en az 42 ay boyunca tedavi almak üzere yaklaşık 800 hasta (>2 yaş) dört yılsüreyle aralıklı veya sürekli olarak %0.1 takrolimus pomad kullanmışlardır. Başlangıçtaki EASIskorunda ve etkilenen vücut alanlarındaki değişiklikler baz alındığında, yaşlarına bakılmaksızınbirbirini izleyen tüm zaman noktalarında tüm hastaların atopik dermatitlerinde iyileşmegörülmüştür. Ayrıca, klinik çalışma süresi boyunca etkililiğin kaybına ilişkin bir kanıtgözlenmemiştir. Çalışma ilerledikçe yan etkilerin sıklığı, yaşlarından bağımsız olarak tümhastalar için azalma eğilimi göstermiştir. Rapor edilen en yaygın üç yan etki, grip benzeri belirtiler(üşütme, nezle, influenza, üst solunum yolu enfeksiyonu vs.), kaşıntı ve deri yanması olmuştur.Kısa süreli çalışmalarda ve/veya önceki çalışmalarda bildirilmemiş yan etkiler, bu uzun süreliçalışmada gözlemlenmemiştir.

Takrolimus pomadın hafif ila şiddetli atopik dermatitin idame tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği, yetişkin (>16 yaş) ve pediyatrik hastalarda (2-15 yaş) yürütülen 524 hastanın katıldığıiki Faz III çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da aktifhastalığı bulunan hastalar, etkilenmiş lezyonların takrolimus pomad ile günde iki kez tedaviedildiği süre boyunca, 6. haftaya kadar önceden belirlenmiş iyileşme skoruna (AraştırmacınınGlobal Değerlendirmesi [AGD]<2, örn. tamamen veya çoğunlukla temizlenmiş ya da hafifetkilenmiş) ulaşana kadar açık etiketli periyoda (AEP) girmişlerdir.

Daha sonra hastalar, maksimum 12 aya kadar çift-kör hastalık kontrol periyoduna (ÇKP) girmişlerdir. Hastalar, Pazartesi ve Perşembe haftada iki kez günde bir kere takrolimus pomad(yetişkinler %0.1; çocuklar %0.03) ya da taşıyıcı madde almak üzere randomize edilmiştir.Hastalığın şiddetlenmesi durumunda, hastalar AGD skoru <2’ye dönene kadar en fazla 6 haftaboyunca günde iki kez açık etiketli takrolimus pomad ile tedavi edilmiştir.

İki çalışmada da primer sonlamın noktası; ÇKP boyunca alevlenmenin ilk gününde AGD’si 3-5 (örn. orta, şiddetli ve çok şiddetli hastalık) olan ve 7 günden fazla tedavi gerektiren şiddetlenmeolarak tanımlanan “önemli terapötik müdahale” gerektiren hastalık şiddetlenme sayısıdır. Heriki çalışmada da, hafif ila şiddetli atopik dermatit hastalarında, primer ve sekonder sonlamınnoktası açısından, haftada iki kez 12 ay ve üzerinde uygulanan takrolimus tedavisi anlamlı biryarar sağlamıştır (p<0.001). Orta ila şiddetli atopik dermatitli hastalardan oluşan havuzlanmışpopülasyon alt analizinde, bu farklılıklar istatistiksel açıdan anlamlı olarak kalmaya devametmiştir. Önceden rapor edilmemiş hiç bir yan etki bu çalışmalarda gözlenmemiştir.

Yedi aylık, çift-kör, randomize paralel grup bir çalışma orta derece ila şiddetli atopik dermatiti olan 2-11 yaş arasındaki pediyatrik hasta grubunda yürütülmüştür. Bir koldaki hastalara, 3 haftaboyunca günde iki kez, daha sonrasında ise temizlenme gerçekleşene kadar günde bir kezTakrolimus %0.03 pomad (n= 121) uygulanmıştır. Karşılaştırma kolunda ise, hastalar 2 haftaboyunca günde iki kere, baş ve boyun için %1 hidrokortizon asetat pomad (HA) ile ve gövdeile kol ve bacaklar için %0.1 hidrokortizon butirat pomad (n=lll) ile tedavi edilmiş, sonrasındatüm etkilenen bölgeler için günde iki kere HA uygulanmıştır. Bu süre boyunca, tüm hastalar vekontrol kolundaki gönüllüler (n=44) Neisseria merıingitidis serogrup C’ye karşı proteinle konjugeaşı ile temel bir aşılama ve yeniden aşılamaya alınmışlardır.

Bu çalışmanın birincil sonlamın noktası, aşılamaya verilen yanıt oranıdır ve bu oran 5. hafta vizitinde serum bakterisidal antikor (SBA) titresi > 8 olan hasta sayısı yüzdesi ile tanımlanmıştır.

5. haftadaki yanıt oranı analizi tedavi gruplan arasındaki eşitliği göstermiştir (hidrokortizon%98.3, takrolimus pomad %95.4; 7-11 yaş: her iki kolda da %100). Kontrol grubundakisonuçlar benzerdir.

Aşılamaya karşı verilen birincil yanıt etkilenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Klinik veriler topikal uygulama sonrasında sistemik dolaşımdaki takrolimus konsantrasyonlarının düşük olduğunu ve ölçül ehildiğinde de geçici olduğunu göstermiştir.

Emilim

Sağlıklı insan çalışmalarından elde edilen veriler, bir kez veya tekrarlanan topikal takrolimus pomad uygulaması sonrasında takrolimusun sistemik emiliminin az veya hiç olmadığınıgöstermektedir.

Bir kez veya tekrarlanan takrolimus pomad (%0.03-%0.1) ile tedavi edilen atopik dermatitli hastaların (yetişkin veya çocuk) ve takrolimus pomad (%0.03) ile tedavi edilen 5 aydan dahabüyük bebeklerin çoğunluğunda, kan konsantrasyonları 1.0 ng/ml’nin altında olmuştur. 1.0ng/ml’yi aşan kan konsantrasyonları saptansa da geçici olmuştur. Sistemik emilim tedavi edilenalanların genişlemesiyle artmaktadır. Fakat, deri iyileştikçe, emilen topikal takrolimus miktarı veoranı azalır. Vücudunun ortalama %50’si tedavi edilen yetişkin ve çocuk hastalarda,takrolimusun sistemik emilimi (yani EAA), oral immünosüpresif dozlar uygulanan böbrek vekaraciğer transplantasyonu hastalarında gözlenenden yaklaşık 30 kat daha azdır. Sistemik etkileringözlendiği en düşük takrolimus kan konsantrasyonları bilinmemektedir.

Takrolimus pomad ile uzun süre (1 yıla kadar) tedavi edilen hastalarda (yetişkin ve çocuk) takrolimusun sistemik birikimine dair kanıt bulunmamaktadır.

Dağılım

Takrolimus pomadın sistemik emilimi düşük olduğundan, takrolimusun plazma proteinlerine yüksek oranda (>98.8) bağlanmasının klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.

Takrolimus pomadın topikal uygulaması sonrasında, takrolimus seçici olarak deriye dağılır ve sistemik dolaşıma en az seviyede geçer.

Biyotransformasvon

Takrolimusun insan derisi tarafından metabolize edildiği saptanmamıştır. Sistemik takrolimus yaygın olarak karaciğerde CYP3 A4 aracılığıyla metabolize edilir.

Eliminasvon

Intravenöz olarak uygulandığında takrolimusun klirens hızının düşük olduğu gösterilmiştir. Ortalama toplam vücut klirensi yaklaşık 2.25 L/saat’tir. Sistemik takrolimusun hepatik klirensişiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda veya CYP3A4’ün güçlü inhibitörü olan ilaçlarlaeşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda azalabilir.

Pomadın tekrarlanan topikal uygulaması sonrasında takrolimusun ortalama yanlanma ömrü yetişkinlerde 75 saat, çocuklarda 65 saat olarak belirlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediatrik yoyülasyon

Topikal uygulamadan sonra, takrolimusun farmakokinetiği yetişkinlerde raporlananlara benzerdir ve minimal düzeyde sistemik maruziyet söz konusu olup, akümülasyon durumu mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi ve lokal tolerans

Takrolimus pomadın veya taşıyıcı pomadın sıçanlar, tavşanlar ve domuzcuklara (micropig) tekrarlanan topikal uygulaması eritem, ödem ve papüller gibi hafif dermal değişiklikler ileilişkilendirilmiştir. Takrolimus ile sıçanların uzun süreli topikal tedavisi sistemik toksisiteye yolaçmış ve böbrekler, pankreas, gözler ve sinir sisteminde değişikliklere neden olmuştur. Budeğişikliklerin nedeni, kemirgenlerde takrolimusun transdermal emiliminin yüksek olmasınedeniyle takrolimusun sistemik dolaşımda artmasıdır. Dişi domuzcukların ağırlığındaki hafif artışyüksek pomad konsantrasyonlarında (%3) gözlenen tek sistemik değişiklik olmuştur. Tavşanlarınözellikle takrolimusun intravenöz uygulamasına duyarlı olduğu gösterilmiş ve geri dönüşümlükardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Mutajenite

In vitro ve in vivo testler takrolimusun genotoksik potansiyelini göstermemektedir.

Karsinojenite

Farelerdeki (18 ay) ve sıçanlardaki (24 ay) sistemik karsinoj eni site çalışmaları takrolimusun karsinojenik potansiyeli olmadığını göstermiştir.

Farelerde %0.1 pomad ile yapılan 24 aylık fotokarsinoj eni site çalışmasında deri tümörü gözlenmemiştir. Aynı çalışmada, sistemik emilimin yüksekliği ile bağlantılı olarak lenfomasıklığının arttığı saptanmıştır.

Bir fotokarsinoj eni site çalışmasında tüysüz albino fareler kronik olarak takrolimus pomad ve UV ışınlama ile tedavi edilmişlerdir. Takrolimus pomad ile tedavi edilen hayvanlarda deri tümörü(skuamöz hücreli karsinoma) gelişme süresinde azalma ve tümör sayısında artış gözlenmiştir.Takrolimusun bu etkisinin sistemik immünosüpresyona mı yoksa lokal bir etkiye mi bağlı olduğubelli değildir. Uzun süreli takrolimus pomad kullanımı ile birlikte lokal immünosüpresyonolasılığı bilinmediğinden, insanlar için risk tamamen göz ardı edilemez.

Üreme toksisitesi

Gebe sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo/fetal toksisite yalnızca anlamlı toksisiteye neden olan dozlarda gözlemlenmiştir. Takrolimusun yüksek dozlarda deri altı uygulamasında erkek sıçanlardasperm işlevlerinde azalma görülmüştür.