5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: L01CD01

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, Taksanlar

Paklitaksel antimikrotübül bir ajandır. Tübülin dimerlerinden mikrotübül toplanmasını artırır ve mikrotübüllerin depolimerizasyonunu önleyerek, stabilize eder. Bu stabilite sonucu, hayati interfaz ve mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan, mikrotübül ağının normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu süresince anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz sırasında çoklu mikrotübül asterlerini indükler.

Paklitakselin over kanseri ilk seçenek tedavisinde güvenlik ve etkinliği iki majör

randomize kontrollü çalışma (siklofosfamid 750 mg/m2 + sisplatin 75 mg/m2

terapisi ile karşılaştırma) ile değerlendirilmiştir. Vakada (BMS CA 139-209),

evre IIb-c, III ya da IV primer over kanserli, paklitakselle maksimum 9 tedavi

22 kürü (3 saatlik infüzyonla 175 mg/m ) takiben sisplatin (75 mg/m ) ile tedavi ya

da kontrol tedavisi gören yaklaşık 650 hasta bulunmaktadır. Bir diğer majör

çalışmada (GOG 111/B-MS CA 139-022) 6 kür paklitakseli (24 saatlik

infüzyonla 135 mg/m2) takiben sispaltin (75 mg/m2) ya da kontrol tedavisinin

değerlendirildiği evre III/IV primer over kanserli, laparotomi aşamasından sonra

>1 cm rezidüel hastalık ya da hafif metastazı olan yaklaşık 400 hasta

bulunmaktadır. İki farklı paklitaksel dozu birbiriyle direkt olarak

karşılaştırılmamıştır. Her iki çalışmada da paklitaksel ile sisplatin kombinasyon

tedavisi gören hastalarda standart terapi gören hastalarla karşılaştırıldığında

anlamlı oranda yüksek cevap oranı ve hayatta kalma süresinde uzama

gözlenmiştir. İlerlemiş over kanserli hastalarda 3 saatlik infüzyonla

paklitaksel/sisplatin uygulamasıyla siklofosfamid/sisplatin alan hastalar

karşılaştırıldığında artan nörotoksisite, artralji ve miyalji fakat azalan

miyelosupresyon gözlenmiştir.

Meme kanserinde adjuvan tedavide, nod pozitif meme kanserli 3121 hasta, adjuvan paklitaksel terapisi almış ya da 4 kür doksorubisin ve siklofosfamid (CALG 9344, BMS CA 139-223) sonrasında kemoterapi görmemiştir.Ortalama takip süresi 69 ay olmustur. Sonuçta, paklitaksel hastalarının AS terapisini tek basına alan (p = 0.0014) hastalara oranla hastalığın tekrarlama riskinde %18 oranında ve ölüm riskinde %19 oranında önemli bir azalma sağlanmıştır.

Retrospektif analizler, bütün hasta alt sınıflarında yararı göstermiştir. Hormon reseptör negatif olan/bilinmeyen tümörlü hastalarda hastalığın tekrarlama riskinin azalma oranı %28 (%95CI: 0.59-0.86) olmuştur. Hormon reseptör pozitif tümörlü alt grup hastalarda hastalığın tekrarlama riskinin azalma oranı %9 (%95CI: 0.78-1.07)’dur. Bununla birlikte çalışma dizaynı, antrasiklin ve siklofosfamidin 4 kürden fazla uygulanmasına göre olusturulmamıstır. Gözlenen etkilerin iki kol (Antrasiklin ve siklofosfamid 4 döngü; antrasiklin ve siklofosfamid + paklitaksel 8 döngü) arasındaki kemoterapi süresine kısmen baglı olduğu gözlenmiştir. Bu nedenle, paklitaksel ile adjuvan tedavisi, antrasiklin ve siklofosfamid terapisini uzatmak için alternatif olarak görülmektedir.

Nod pozitif meme kanseri adjuvan terapisi, benzer dizaynlı ikinci büyük klinik çalışmasında, 3060 hastaya randomize olarak ya da yüksek dozlarda 225 mg/m2 4 paklitaksel kürü olmadan takiben 4 kür antrasiklin ve siklofosfamid (NSABP B-28, BMS CA139-270) verilmiştir. Ortalama takip süresi 64 aydır. Paklitaksel hastalarında hastalığın tekrarlama riskinde, tek basına antrasiklin ve siklofosfamid (p = 0.006) ile tedavi gören hastalara göre %17’ye kadar önemli bir azalma saglanmıstır. Paklitaksel tedavisi ile %7’ye (%95CI: 0.78-1.12) kadar ölüm risk oranında azalma sağlanmıştır. Tüm alt grup analizleri paklitakseli desteklemektedir. Bu çalışmadaki hormon reseptör pozitif tümörlü hastalarda hastalığın tekrarlama riskinde %23 (%95CI: 0.6-0.92), hormon reseptör negatif tümörlü hastalarda hastalığın tekrarlama riskinde %10 (%95CI: 0.7-1.11) oranında azalma görülmüştür.

Metastatik meme kanseri ilk seçenek tedavisinde, paklitakselin etkinlik ve güvenilirliği, iki pivot, randomize, kontrollü açık çalışmayla değerlendirilmiştir. Birinci çalışmada (BMS CA 139-278), bolus doksorubisini (50 mg/m2) takiben 24 saat paklitaksel (220 mg/m2 3 saatlik infüzyon) (AT) kombinasyonu, standart FAS rejimi (5-FU 500 mg/m2, doksorubisin 50 mg/m2, siklofosfamid 500 mg/m2) ile karsılaştırılmıştır. Her iki uygulama her 3 haftada 8 kür olarak yapılmıştır. Bu randomize çalışmada metastatik meme kanserli, önceden kemoterapi almamış ya da yalnızca antrasiklin olmayan kemoterapide adjuvan tedavisi almıs 267 hasta kaydedilmiştir. Sonuçlar AT alan hastalarda ilerleme zamanları FAS tedavisi ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılık (8.2’ye karsı 6.2 ay, p=0.029) göstermiştir. Ortalama hayatta kalma oranı FAS’a karsı paklitaksel/doksorubisin (18.3’e karsı 23 ay, p=0.004) yönündedir. AT ve FAS tedavilerinde sırasıyla %7 ve %50 taksan içeren takip kemoterapide %44 ve %48’dir. Ayrıca tüm cevap oranı AT kolunda FAS koluna göre anlamlı derecede yüksektir (%68’e karsı %55). Tam cevap paklitaksel/doksorubisin hastalarının %19’unda, FAS grubunda hastaların %8’inde görülmüştür. Sonuçta tüm etkinlik sonuçları, körlü bağımsız derlemelere uygunluk göstermektedir.

İkinci pivot çalısmada paklitaksel ve Herceptin® kombinasyonunun etkinlik ve güvenilirliği planlanmış alt grup analizi HO648g çalışması (önceden adjuvan antrasikli tedavisi almış metastatik meme kanserli hastalar) ile degerlendirilmistir. Herceptin® etkinligi paklitaksel ile kombine halde önceden adjuvan antrasiklin tedavisi görmemiş hastalarda onaylanmamıştır. Metastatik meme kanserli, kuvvetli pozitif HER2’li (2+ ya da 3+ immünohistokimyasal yollarla ölçülmüş) önceden antrasiklinlerle tedavi edilmiş 188 hastada her üç haftada, trastuzumab (4 mg/kg yükleme dozu ve sonrasında haftalık 2 mg/kg) ve paklitaksel (175 mg/m2) 3 saatlik infüzyon kombinasyonu ile tek olarak paklitaksel (175 mg/m2) 3 saatlik infüzyonla tedavi karşılaştırılmıştır. Paklitaksel en az 3 haftada en az 6 kür, trastuzumab hastalık ilerleyinceye kadar haftalık olarak verilmistir. Çalışma paklitaksel/trastuzumab kombinasyonunun, tek basına paklitaksel kullanımı ile karşılaştırdığında hastalık ilerleme zamanı dönemleri (6.9’a karsı 3 ay), cevap oranı (%41’e karsı %17) ve cevap süresinde (10.5’e karsı 4.5 ay) anlamlı derecede yararlı olduğunu göstermektedir. Paklitaksel/trastuzuma kombinasyonunda en önemli toksisite kardiyak disfonksiyon olmuştur (Bkz. 4.8).

İlerlemiş küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisinde 175 mg/m paklitakseli takiben 80 mg/m2 sisplatin ile iki faz III çalışması (paklitaksel içeren rejim uygulanan 367 hasta) değerlendirilmiştir. Her iki çalışma da randomizedir. Biri 100 mg/m sisplatin ile karşılaştırma, digeri 100 mg/m2 tenipozitin kullanılmasını takiben karşılaştırma için 80 mg/m2 sisplatinin kullanıldığı (karşılaştırıcı 367 hasta) çalışmadır. Sonuçlar her bir vaka için benzerdir. Primer sonuçlar için, mortalite, paklitaksel içeren rejim ile karşılaştırıcı arasında anlamlı bir fark (ortalama hayatta kalma süresi paklitaksel içeren rejimde 8.1 ve 9.5 ay, karşılaştırıcı rejimde 8.6 ve 9.9 aydır.) göstermemektedir. Benzer olarak, ilerlemesiz hayatta kalma süresi iki tedavi arasında anlamlı farklılık göstermemektedir. Klinik cevap oranları dönemler içinde anlamlı yararlar mevcuttur. Yasam kalitesi sonuçları paklitaksel içeren rejimlerde, tat alma kaybı dönemi ve periferal nöropati (p < 0.008) sürelerinin daha kısa oldugunun açık kanıtının saglanması yararı söz konusudur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Paklitaksel, beyaz tozdur. Metanol, etanol, kloroform, etil asetat, dimetil sülfoksitte çözünür.

Emilim:

İntrevenöz uygulanır. Dağılım:

İntravenöz uygulanışından sonra paklitakselin plazma konsantrasyonları bifazik düşüş gösterir. Başlangıçtaki hızlı düşüş, periferal bölümlere dağılımı ve ilacın eliminasyonunu gösterir. 24 saatlik infüzyonla 135 - 175 mg/m ’lik dozların uygulandığı hastalarda görülen total vucüt klerensi, sırasıyla 21.7 - 23.8 L/saat/m , doruk plazma konsantrasyonu 195 ya da 365 ng/ml, eğri altı alanı (EAA) ise 6300 ve 7993 ng/saat/ml’ken. 3 saatlik infüzyonla görülen total vücut klirensi, sırasıyla 17.7 - 12.2 L/saat/m , doruk plazma konsantrasyonu 2.17 ya da 3.65 ^g/ml ve eğri altı alanı (EAA) ise 7952 ve 15,007 ng/saat/ml’dir.

IV uygulamayı takiben paklitaksel tüm vücut sıvılarına ve dokularına dağılır. 24 saatlik infüzyonla 135 ya da 175 mg/m ’lik dozlarda paklitaksel verilen hastalarda kararlı durum dağılım hacmi, 227 - 688 L/m2’dir ve bu da paklitakselin ekstravasküler dağılımının yaygın olduğunu ve/veya dokulara bağlandığını gösterir. Paklitaksel, merkezi sinir sistemine penetre olmaz, fakat IV infüzyonu takiben askitik sıvılarda tespit edilmiştir. İlacın ortalama % 89 - 98’ u plazma proteinlerine bağlanır. Dağılım yarı ömrü ortalama 0.34 saat ve eliminasyon yarı ömrü ortalama 5.8 saattir. 3 saatlik IV infüzyon ile 175 mg/m2’lik paklitaksel alan hastalarda dağılım yarı ömrü ortalama 0.27 saat ve eliminasyon yarı ömrü ortalama 2.33 saattir. 15 - 285 mg/m dozlarında 1 ve 6 saatlik infüzyonları takiben ortalama terminal yarı ömrü 5.3 - 17.4 saattir.

Biyotransformasyon:

Paklitaksel karaciğerde metabolize edilir. En önemli metaboliti, 6a-hidroksipaklitakseldir ve sitokrom P450 izoenzimi CYP2C8 ile metabolize edilir, ayrıca CYP3A4 ile iki minör metabolit olan 3’-p-hidroksipaklitaksel ve 6a,3’-p-hidroksipaklitaksele dönüşür.

Eliminasyon:

Paklitaksel ve metabolitleri, safra eliminasyonu ile feçesle atılır. Üriner atılımı minimumdur. Uygulanan dozun % 10’undan azı değişmemiş olarak idrarla atılır. 1-6 ya da 24 saatlik IV infüzyonu takiben dozun % 1.3-12.6’sı değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır.

Paklitaksel eliminasyonu üzerine renal ve/veya hepatik yetmezliğin etkisi tam olarak açıklanamamıştır. Paklitaksel, temel olarak karaciğerde metabolize edilir ve sınırlı veriler, paklitaksel klerensinin hepatik yetmezliği olan hastalarda azaldığını göstermektedir.

Doğrusal/doğrusal olmayan durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar lineer olmayan bir farmakokinetik göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Paklitaksel ve doksorubisinin eş zamanlı kullanıldığı klinik çalışmalarda, doksorubisinin ve metabolitlerinin dağılma ve eliminasyonu uzar. Paklitaksel doksorubisinden hemen sonra uygulandığında, doksorubisine toplam maruz kalma, iki ilacın 24 saatlik aralıkla uygulanmasına kıyasla %30 daha yüksek olur. Paklitakselin diğer terapilerle kombinasyon halinde kullanılması için lütfen, sisplatin, doksorubisin veya trastuzumab kullanımı üzerine bilgi için bu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz. Yaş ve cinsiyet :

Sistemik paklitaksel maruziyetinde hastalar arası değişkenlik minimumdur. Böbrek/Karaciğer yetmezliği :

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır. Bununla beraber farmakodinamik etki mekanizması değerlendirildiğinde paklitaksel potansiyel bir karsinojenik ve genotoksik ajandır. Paklitakselin mutajenik olduğu in vitro ve in vivo memeli test sistemlerinde gösterilmiştir.