Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Erlotinib CYPlAl’in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8’in orta derecede inhibitörü ve in vitro UGT1 Al ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür.CYPlAl’in güçlü inhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYPlAl’in insan dokularındaçok sınırlı ekspresyonu sebebiyle bilinmemektedir.

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Ekstrahepatik metabolizma barsaktaCYP3A4 ile, akciğerde CYP1A1 ile ve tümör dokusunda CYP1B1 tarafındangerçekleştirilir. Bu enzimler tarafından metabolize edilen veya bu enzimlerininhibitörü veya indükleyicisi olan ilaçlarla potansiyel etkileşimler ortaya çıkabilir.

CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 metabolizmasınınketokonazol ile inhibisyonu (5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış birerlotinibe maruz kalma (medyan erlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA - eğri altıalan]) ve yalnızca erlotinibe kıyasla Cmaks değerinde %69’luk bir artışa yol açmıştır.TARCEVA, CYP3A4 ve CYPlA2’nin inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikteuygulandığında, erlotinibe maruz kalma [EAA] ve maksimum konsantrasyon (C_mak_s)sırasıyla %39 ve %17 olarak artmıştır. Bu nedenle TARCEVA potent CYP3A4 veyaCYP3A4/CYPlA2’nin kombine inhibitörleri ile beraber kullanıldığında dikkatliolunmalıdır. Bu gibi durumlarda toksisite gözlenecek olursa, TARCEVA dozudüşürülmelidir.

CYP3A4 aktivitesinin potent indükleyicileri, erlotinib metabolizmasını arttırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı şekilde düşürürler. CYP3A4indükleyicisi rifampisin ile TARCEVA tedavisinden 7 gün önce yapılan ön tedavi,erlotinib klerensini 3 kat arttırmış, EAA’yı da 2/3 oranında azaltmıştır. CYP3A4metabolizmasının rifampisin ile indüklenmesi (7 gün süreyle, ağızdan her gün günde 1kez 600 mg), yalnız başına 150 mg TARCEVA’ya kıyasla, birlikte uygulandıklarında,medyan erlotinib EAA’da %69’luk düşüşe neden olmuştur.

Rifampisin ile ön tedavi ve 450 mg tek doz TARCEVA ile birlikte rifampisin uygulanması, ortalama erlotinib maruziyeti, rifampisin tedavisi olmaksızın yapılan tekdoz 150 mg TARCEVA dozu ile yapılanın % 57.5’i ile sonuçlanmıştır. Mümkünolduğunca potent CYP3A4 indükleyici aktivitesi bulunmayan alternatif tedaviseçenekleri araştırılmalıdır. Alternatif tedavi mümkün değilse, başlangıç dozununayarlanması düşünülmelidir. Eğer TARCEVA dozu artma yönünde ayarlanırsa,rifampisin ve diğer indükleyicilerin kesilmesi durumunda dozun belirtilen başlangıçdozuna azaltılması gerekecektir. Diğer CYP3A4 indükleyicileri, sırf bunlarla sınırlıkalmamak üzere, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ve St.John’s Wort’u içermektedir.

Rifampisin gibi potent bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte TARCEVA tedavisi alması gereken hastalar için, güvenlilikleri yakından takip edilerek dozun 300 mg’açıkarılması düşünülmelidir ve bu doz 2 haftadan fazla süre iyi tolere edilebilirse, sıkıgüvenlilik izlemesi ile 450 mg’a ilave artış düşünülmelidir. Daha yüksek dozların bukullanımda çalışmaları bulunmamaktadır.

Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGT1 A l ’in substratları olan ve yalnızca bu yolla atılan ilaçlarla etkileşime sebep olabilir. Düşük E1GT1A1 ekspresyon seviyelerinesahip olan veya genetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn.; Gilbert hastalığı) sahipolan hastalar, artmış bilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalardikkatle tedavi edilmelidir.

TARCEVA’nın ön tedavisi veya birlikte kullanımı, prototip CYP3A4 substratları midazolam ve eritromisinin klerensini değiştirmemiştir. Bu sebeple diğer CYP3A4substratlarının klerensi ile güçlü bir etkileşim beklenmemektedir. Midazolamın oralolarak yararlanımı %24’lere kadar azalmıştır, ancak bu CYP3A4 aktivitesi üzerindekietkilere bağlanmamıştır.

Erlotinibin çözünürlüğü pH’ya bağımlıdır. Erlotinib çözünürlüğü pH arttıkça azalmaktadır. Üst sindirim yolunun pH’sını değiştiren ilaçlar, erlotinib çözünürlüğünüve buna bağlı olarak biyoyararlammım değiştirebilir. TARCEVA’nın bir protonpompası inhibitörü olan omeprazol ile birlikte uygulanması erlotinib maruziyetini[EAA] ve maksimum konsantrasyonunu [C_mak_s] sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır.Tmaks ve yarı ömründe bir değişiklik olmamıştır. TARCEVA ve bir H₂-reseptörantagonisti olan ranitidinin 300 mg’ı ile beraber kullanılması, erlotinibe maruzkalmayı [EAA] ve C_mak_sT sırasıyla %33 ve %54 oranında azaltır. Bu sebepleTARCEVA’nın mide asidi oluşumunu azaltan ilaçlar ile beraber kullanımındanmümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bu tip ajanlar ile beraber kullanıldığında,TARCEVA dozunu arttırmak bu maruziyet kaybını tam olarak kompanse etmez.Bununla birlikte TARCEVA 150 mg günde iki kere, raniti dinden 2 saat önce veya 10saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinib maruziyetini [EAA] veCmaks’ı sırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azaltır. Eğer hastaların böyle ilaçlar iletedavi edilmesi gerekiyorsa, o zaman ranitidin gibi bir H₂-reseptör antagonistidüşünülmelidir ve ayrı saatlere bölünerek kullanılmalıdır. TARCEVA, H₂-reseptörantagonisti dozundan en az 2 saat önce veya 10 saat sonra kullanılmalıdır.

Potent CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulanan tedavi, erlotinib EAA’sim 2/3 oranında arttırır. Bu nedenle TARCEVA sadece atazanavir,klaritromisin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfınavir, ritonavir, sakuinavir,telitromisin, troleandomisin, vorikonazol ve greyfurt ve greyfurt suyuna sınırlıkalmamak üzere, ketokonazol ve benzeri güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birliktekullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu gibi durumlarda toksisite gözlenecek olursa,TARCEVA dozu düşürülmelidir.

TARCEVA kullanan hastalarda, bazı vakalarda ölümcül olabilen, yükselmiş INR (International Normalized Ratio; Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) ve kanamaolgularına sebep olan varfarin dahil, kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşimbildirilmiştir. Varfarin veya diğer kumarin türevi antikoagülan ilaçları kullanmaktaolan hastalar protrombin zamanı veya INR değişiklikleri açısından düzenli olarakizlenmelidir.

TARCEVA ile bir statin kombinasyonu, seyrek görülen rabdomiyoliz dahil statin kaynaklı miyopati potansiyelini artırabilir.

TARCEVA’nın plazma konsantrasyonlarını %50-60 oranında düşürebileceği için, sigara kullanan hastalar, sigarayı bırakmaları konusunda uyarılmalıdırlar (Bkz.Hastalardaki karakteristik özellikler). Yapılan bir Faz IH KHOAK çalışmasında,sigara kullananlarda önceden sigara kullanmış veya hiç kullanmamışlara göre erlotinibplazma konsantrasyonları yaklaşık 2 kat daha az olmuştur. Bu etkiye, sanal erlotinibplazma klerensinde %24’lük artış eşlik etmiştir. Sağlıklı gönüllülerde erlotinibin tekdoz farmakokinetikleri değerlendirildiğinde sigara kullananlarda, önceden sigarakullanmış veya hiç kullanmamış gönüllülere göre, ilaç anlamlı şekilde daha hızlıtemizlenmiştir. Sigara kullananlarda EAAo._SOnsuz, önceden kullanmış veya hiçkullanmamışların yaklaşık 1/3 ’ü olmuştur. Sigara kullananlardaki bu azalmışmaruziyet, muhtemelen CYPlAl’in akciğerdeki ve CYPlA2’nin karaciğerdekiindüksiyonuna bağlı olmuştur.

Karboplatin/Paklitaksel ile etkileşim

Erlotinib, platin konsantrasyonlarını artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAA₀_48 değerinde %10.6’hkbir artışa yol açmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinikaçıdan önemli olduğu düşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatinmaruziyetini artıran, böbrek yetmezliği gibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinibfarmakokinetiği üzerine karboplatin veya paklitakselin anlamlı etkisibulunmamaktadır.

Erlotinib ve Kapesitabin

Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarını artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ilebirlikte uygulanan erlotinib çalışmasında, erlotinib EAA’sı istatistiksel olarak anlamlıderecede artmaktadır ve C_mak_s düzeyi sınırda bir artış göstermektedir. Kapesitabinfarmakokinetiği üzerinde erlotinibin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri

Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri (mesela siklosporin ve verapamil) ile eşzamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve/veya eliminasyonunu değiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, mesela MSStoksisitesi açısından neler olduğu saptanmamıştır. Bu tür durumlarda dikkatliolunmalıdır.

Erlotinib ve proteazom inhibitörleri

Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim,proteazomdan EGFR degradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinikçalışmalarla desteklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TARCEVA’nın 18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.