Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

TARGET’ın diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanımının riskleri sistematik çalışmalarda kapsamlı olarak değerlendirilmemiştir. Fluoksetin ve olanzapinin ilaç-ilaç etkileşimi bölümleri TARGET için de geçerlidir. Tüm ilaçlarda olduğu gibi, çeşitli mekanizmalarla (farmakodinamik, farmakokinetik ilaç inhibisyonu veya güçlendirmesi, vb.) etkileşim potansiyeli bir olasılıktır. Bireysel vakaların değerlendirmesinde, birlikte uygulanan ilaçlarda düşük başlangıç dozları kullanılması, ölçülü titrasyon programları kullanımı ve klinik durumun izlenmesi konularına özen gösterilmelidir).

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI)

TARGET bir MAOI ile kombinasyon halinde ya da MAOI tedavisinin bırakılmasından sonra en az 14 gün içinde kullanılmamalıdır. Fluoksetinle kombine olarak MAOI alan hastalarda ve yakın zamanda fluoksetin tedavisini bırakmış ve sonra MAOI’ye başlamış hastalarda ciddi ve bazen ölümcül reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsal belirtilerde muhtemel hızlı dalgalanmalı otonom dengesizlik ve deliryuma ve komaya ilerleyen ekstrem ajitasyonu içeren zihinsel durum değişiklikleri) rapor edilmiştir. Bazı vakalar nöroleptik malign sendroma benzeyen özellikler sergilemiştir. Fluoksetin ve ana metaboliti çok uzun eliminasyon yarı ömrüne sahip olduğundan, TARGET bırakıldıktan sonra bir MAOI’ye başlamak için en az 5 hafta (özellikle fluoksetinin kronik olarak ve/veya yüksek dozlarda reçete edilmesi durumunda daha da uzun süre) beklenmelidir.

SSS Etkili İlaçlar

TARGET ve diğer SSS etkili ilaçlarla eşzamanlı uygulama gerekmesi halinde dikkatli olunması önerilmektedir. Bireysel vakaların değerlendirmesinde, birlikte uygulanan ilaçlarda düşük başlangıç dozları kullanılması, ölçülü titrasyon programları kullanımı ve klinik durumun izlenmesi konularına özen gösterilmelidir.

sendromuna ilişkin nadir pazarlama sonrası triptanla eşzamanlı kullanımı klinik olarak artırımı sırasında hastanın dikkatli şekilde

Triptanlar

Bir SSRI ile bir triptan kullanımında serotonin raporlar söz konusu olmuştur. TARGET’ın bir gerekliyse, özellikle tedavi başlangıcı ve doz gözlemlenmesi önerilmektedir.

Serotonerjik İlaçlar

TARGET dahil olmak üzere SNRI’lerin ve SSRI’ların etki mekanizmasına ve serotonin sendromuna dayanılarak, TARGET’ın triptanlar, linezolid, lityum, tramadol, veya sarı kantaron gibi serotonerjik nörotransmiter sistemleri etkileyebilecek ilaçlarla eşzamanlı uygulanmasında dikkatli olunması önerilmektedir . TARGET’ın SNRI’larla, SSRI’larla veya triptofanla eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Triptofan

Triptofanla kombine olarak fluoksetin alan beş hastada ajitasyon, huzursuzluk ve gastrointestinal rahatsızlığı içeren advers reaksiyonlar söz konusu olmuştur. Triptofanla eşzamanlı kullanım önerilmemektedir.

Hemostazla Etkileşen İlaçlar (örneğin; NSAI İlaçlar, Aspirin, Varfarin)

Plateletler tarafından serotonin salımı hemostazda önemli bir rol oynar. Epidemiyolojik vaka kontrol çalışmaları ve serotonin geri alımıyla etkileşen psikotropik ilaçların kullanımıyla üst gastrointestinal kanama arasında bir ilişki olduğunu gösteren kohort tasarımı, eşzamanlı NSAİ ilaç veya aspirin kullanımının kanama potansiyeline yol açtığını da göstermektedir. SNRI veya SSRI’ların varfarinle birlikte uygulanmasında, artan kanamayı da içeren değişen antikoagülan etkiler bildirilmiştir. Varfarin (20-mg tek doz) olanzapinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Tek olanzapin dozları varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Varfarin tedavisi alan hastalar, TARGET uygulaması başlatıldığında veya bırakıldığında dikkatle izlenmelidir.

Elektrokonvülzif Tedavi (EKT)

EKT ve fluoksetinin kombine kullanımının faydasının saptandığı bir klinik çalışma bulunmamaktadır. EKT tedavisi uygulanan fluoksetin alan hastalarda nöbetlerin uzamasına ilişkin nadir bildirimler söz konusu olmuştur .

Diğer İlaçların TARGET’ı Etkileme Potansiyeli

Benzodiazepinler — Olanzapinin diazepamla birlikte uygulanması, olanzapin ile görülen ortostatik hipotansiyonu arttırmıştır.

1A2 İndüserleri — Karbamazepin tedavisi (günde iki kez 200 mg) yaklaşık %50’lik bir

olanzapin klerensi artışına neden olur. Bu durum muhtemelen karbamazepinin güçlü bir

CYP1A2 aktivitesi indükleyicisi olmasından kaynaklanmaktadır. Daha yüksek günlük

karbamazepin dozları olanzapin klerensinde daha da büyük artışlara yol açabilir .

Alkol — Etanol (45 mg/70 kg tek doz) olanzapinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi

olmamıştır.

CYP1A2 İnhibitörleri — Fluvoksamin olanzapin klerensini düşürür. Bu durum, sigara içmeyen kadınların %54’ünde ve sigara içen erkeklerin %77’sinde fluoksamin uygulanmasının ardından olanzapin Cmaks değerinde bir ortalama artışına yol açar. Olanzapin EAA ortalama artışı, sırasıyla %52 ve %108’dir. Fluvoksaminle eşzamanlı tedavi uygulanan hastalarda, TARGET’ın olanzapin bileşeni için daha düşük doz düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Olanzapin üzerindeki Etkisi — Bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin, olanzapin klerensini az miktarda düşürür. Omeprazol ve rifampin gibi CYP1A2 veya glukuronil transferaz enzimlerini indükleyen ajanlar olanzapin klerensinde bir artışa yol açabilir. Fluvoksamin ve bazı fluorokinolon antibiyotikleri gibi bazı CYP1A2 inhibitörlerinin TARGET üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Olanzapin multipl enzim sistemleriyle metabolize edilse de, tek bir enzimin indüksiyonu veya inhibisyonu olanzapin klerensini önemli ölçüde değiştirebilir. Dolayısıyla, spesifik ilaçlarla bir doz artışı (indüksiyon için) veya doz azaltması (inhibisyon için) düşünülebilir.

TARGET’ın Diğer İlaçları Etkileme Potansiyeli

Pimozid — Fluoksetin ve pimozidin eşzamanlı kullanımı kontrendikedir. Pimozidin diğer antidepresanlarla yapılan klinik çalışmaları ilaç etkileşiminde veya QTc uzamasında bir artışa işaret etmektedir. Pimozid ve fluoksetinle spesifik bir çalışma yapılmamış olsa da, ilaç etkileşimlerin veya QTc uzaması potansiyeli eşzamanlı pimozid ve fluoksetin kullanımını sınırlandırmayı gerektirmektedir.

Karbamazepin — Stabil karbamazepin dozları alan hastalarda, eşzamanlı fluoksetin uygulamasına başlanmasının ardından plazma antikonvülzan konsantrasyonlarında ve klinik antikonvülzan toksisitesinde artışlar görülmüştür.

Alkol — TARGET ile eşzamanlı etanol uygulanması sedasyonu ve ortostatik hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Tiyoridazin — Tiyoridazin TARGET ile eşzamanlı olarak ya da TARGET kesildikten sonra en az 5 hafta süreyle uygulanmamalıdır.

Tiyoridazin uygulaması, QTc aralığında torsades de pointes tipi aritmi gibi ciddi ventriküler aritmilerle ve ani ölümle ilişkili, doza bağlı bir uzamaya yol açar. Bu riskin fluoksetin indüklü tiyoridazin metabolizması inhibisyonuyla artması beklenmektedir .

Tiyoridazin, potansiyel olarak yükselen tiyoridazin plazma seviyeleriyle bağlantılı ciddi ventriküler aritmi ve ani ölüm riski nedeniyle fluoksetinle eşzamanlı olarak veya fluoksetinin kesilmesinden sonra en az 5 hafta içinde kullanılmamalıdır.

Trisiklik Antidepresanlar (TCA’lar) — Tek olanzapin dozları imipraminin veya aktif metaboliti desipraminin farmakokinetiğini etkilememiştir.

2 fluoksetin çalışmasında, daha önce stabil olan imipramin ve desipramin plazma seviyeleri fluoksetinle kombine uygulandığında >2 ile 10 kat kadar artmıştır. Bu etki fluoksetinin kesilmesinden sonra 3 hafta veya daha fazla süre devam edebilir. Bu nedenle, TARGET’la eşzamanlı uygulamada veya TARGET’ın yakın zamanda kesilmesi halinde TCA dozunun azaltılması ve plazma TCA konsantrasyonlarının geçici olarak izlenmesi gerekebilir. Antihipertansif Ajanlar— Olanzapinin hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeniyle, TARGET belirli antihipertansif ajanların etkilerini arttırabilir.

Levodopa ve Dopamin Agonistleri — TARGET’ın olanzapin bileşeni levodopa ve dopamin agonistlerinin etkilerine karşı etki gösterebilir.

Benzodiazepinler — Çoklu olanzapin dozları diazepamın ve aktif metaboliti N-desmetildiazepamın farmakokinetik özellikleri etki göstermemiştir.

Fluoksetinle eşzamanlı uygulamada, diazepamın yarılanma ömrü bazı hastalarda uzayabilir. Alprazolam ve fluoksetinin birlikte uygulanması alprazolam plazma konsantrasyonlarında artışa ve alprazolam seviyelerindeki artış nedeniyle psikomotor performansta azalmaya yol açmıştır.

Klozapin — Eşzamanlı fluoksetin alan hastalarda klozapin kan seviyelerinde yükselme gözlenmiştir.

Haloperidol — Eşzamanlı fluoksetin alan hastalarda haloperidol kan seviyelerinde yükselme gözlenmiştir.

Fenitoin — Stabil fenitoin dozları alan hastalarda, eşzamanlı olarak fluoksetin kullanılmaya başlanmasının ardından klinik fenitoin toksisitesiyle birlikte yükselen fenitoin plazma seviyeleri görülmüştür.

CYP2D6 ile Metabolize Olan İlaçlar — İnsan karaciğer mikrozomları kullanılan in vitro çalışmalar olanzapinin CYP3A inhibisyonu potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir. Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açması çok muhtemel değildir.

Fluoksetin CYP2D6 aktivitesini inhibe eder ve normal CYP2D6 metabolik aktivitesine sahip bireylerin zayıf metabolize edicilere benzemesine yol açabilir. Fluoksetinin belirli antidepresanlar (örneğin TCA’lar), antipsikotikler (örneğin, fenotiyazinler ve atipik ilaçların çoğu) ve anti aritmik ilaçlar (örneğin; propafenon, flekanaid ve diğerleri) da dahil olmak üzere CYP2D6 ile metabolize olan diğer ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatle davranılmalıdır. Hasta eşzamanlı olarak fluoksetin alıyorsa veya son 5 hafta içinde almışsa, ağırlıklı olarak CYP2D6 sistemi tarafından metabolize edilen ve nispeten dar terapötik indekse sahip ilaçlarla tedaviye doz aralığının düşük seviyelerinden başlanmalıdır. Fluoksetinin halihazırda CYP2D6 tarafından metabolize edilen bir ilaç alan hastanın tedavisine eklenmesi durumunda, başlangıç ilacında doz azaltma gereksinimi göz önüne alınmalıdır. Terapötik indeksi dar olan ilaçlar (flekanid, propafenon, vinblastin ve TCA’lar vd.) daha büyük sorunlara yol açma kapasitesine sahiptir.

CYP3A ile Metabolize Olan İlaçlar — İnsan karaciğer mikrozomları kullanılan in vitro çalışmalar olanzapinin CYP3A inhibisyonu potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir. Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açması çok muhtemel değildir.

Fluoksetinin tek terfenadin (bir CYP3A substratı) dozlarıyla eşzamanlı uygulanmasını içeren bir in vivo etkileşim çalışmasında, eşzamanlı fluoksetinle plazma terfenadin konsantrasyonlarında herhangi bir artış ortaya çıkmamıştır. Buna ilaveten; in vitro çalışmalar güçlü bir CYP3A aktivitesi inhibitörü olan ketokonazolün, astemizol, sisaprid ve midazolam dahil olmak üzere bu enzimin çok sayıdaki substratının metabolize edilme inhibitörü olarak fluoksetinden veya norfluoksetinden en az 100 kat daha güçlü olduğunu göstermiştir. Bu veriler fluoksetinin CYP3A aktivitesi inhibisyonu miktarının klinik anlamlılık seviyesinde olmasının pek muhtemel olmadığını göstermektedir.

Olanzapinin Diğer CYP Enzimleriyle Metabolize Olan İlaçlar Üzerindeki Etkisi— İnsan karaciğeri mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar, olanzapinin CYP1A2, CYP2C9 ve CYP2C19’u inhibisyon potansiyelinin az olduğuna işaret etmektedir. Dolayısıyla, olanzapinin bu enzimler aracılığıyla klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açması çok muhtemel değildir.

Lityum — Çoklu olanzapin dozları lityumun farmakokinetik özeliklerini etkilememiştir. Lityum fluoksetinle eşzamanlı kullanıldığında, hem artan hem de azalan lityum seviyelerine ilişkin raporlar söz konusu olmuştur. Lityum toksisitesi ve serotonerjik etkilere ilişkin vakalar rapor edilmiştir. Lityumla eşzamanlı TARGET alan hastalarda lityum seviyeleri izlenmelidir. Plazma Proteinlerine Sıkı Şekilde Bağlanan İlaçlar — TARGET’ın insan plazma proteinlerine in vitro bağlanması bireysel bileşenlere benzer niteliktedir. TARGET ile diğer yüksek protein bağlı ilaçlar arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir. Fluoksetin plazma proteinlerine sıkı şekilde bağlandığı için, proteine sıkı bağlanan başka bir ilaç (örneğin; kumadin, digitoksin) alan bir hastada fluoksetin uygulanması plazma konsantrasyonlarında potansiyel olarak advers bir etkiye yol açabilecek bir kaymaya neden olabilir. Diğer taraftan, protein bağlı fluoksetinin diğer sıkı bağlı ilaçlar tarafından uzaklaştırılması advers etkilere yol açabilir.

Valproat — İnsan karaciğeri mikrozomları kullanılan in vitro çalışmalarda, olanzapinin valproatın ana metabolik yolu olan glukurodinasyonu inhibe etme potansiyelinin az olduğu belirlenmiştir. Ayrıca, valproatın olanzapinin in vitro metabolizması üzerindeki etkisi azdır. Bu nedenle, olanzapinle valproat arasında klinik olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşim pek muhtemel değildir.

Biperiden — Çoklu olanzapin dozları biperidenin farmakokinetik özeliklerini etkilememiştir. Teofilin— Çoklu olanzapin dozları teofilinin veya metabolitlerinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.