Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelikte kullanım kategorisi C’dir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda düşük doz ve yüksek doz olanzapin ve fluoksetin embriyo fötal

O

geliştirme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda 2 ve 4 mg/kg/gün (düşük doz) [mg/m bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 1 ve 0.5 katı] ve 4 ve 8

O

mg/kg/gün (yüksek doz) [mg/m bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 2 ve 1 katı] dozları uygulanmıştır. Tavşanlarda 4 ve 4 mg/kg/gün (düşük doz)

O

[mg/m bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 4 ve 1 katı] ve 8 ve 8

O

mg/kg/gün (yüksek doz) [mg/m bazında maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 9 ve 2 katı] dozları uygulanmıştır. Bu çalışmalarda olanzapin ve fluoksetin ayrıca yüksek tozlarda tek başına da uygulanmıştır (Sıçanlarda sırasıyla 4 ve 8 mg/kg/gün; tavşanlarda sırasıyla 8 ve 8 mg/kg/gün). Tavşanlarda herhangi bir teratojenite kanıtı söz konusu olmamış, ancak yüksek doz kombinasyonu fötal ağırlıkta azalmalara ve maternal toksisiteyle birlikte geciken iskelet osifikasyonuna yol açmıştır. Benzer şekilde, sıçanlarda da teratojeniteye ilişkin bir kanıt görülmemiş ve yüksek doz kombinasyonunda fötal ağırlık azalması gözlenmiştir.

Sıçanlarda yürütülen bir pre ve post natal çalışmada, olanzapin ve fluoksetin gebelik sırasında

ve emzirme boyunca kombinasyon halinde verilmiştir (düşük doz: sırasıyla, 2 ve 4 mg/kg/gün

9
9

[mg/m bazında MRHD’nin 1 ve 0.5 katı], yüksek doz: sırasıyla, 4 ve 8 mg/kg/gün [mg/m

O

bazında MRHD’nin 2 ve 1 katı, tek başına: sırasıyla, 4 ve 8 mg/kg/gün [mg/m bazında MRHD’nin 2 ve 1 katı]). Yüksek doz kombinasyonu uygulaması aynı dozlarda tek başına uygulanan olanzapin ve fluoksetine kıyasla fötüs mortalitesinde belirgin bir yükselmeye ve büyümede gecikmeye yol açmıştır. Bu etkiler düşük dozda gözlenmemiş, ancak birkaç testiküler dejenerasyon ve atrofi, epididimal sperm deplesyonu ve erkek neslinde infertilite görülmüştür. Yüksek doz kombinasyonunun postnatal dönüm noktaları üzerindeki etkileri yüksek projen mortalitesi nedeniyle değerlendirilememektedir.

TARGET ile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

TARGET gebelik sırasında, sadece potansiyel faydanın fötusa yönelik potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.

Olanzapin — Sıçanlardaki 18 mg/kg/güne, tavşanlarda ise 30 mg/kg/güne kadar yapılan oral

O

üreme çalışmalarında (mg/m bazında MRHD’nin 9 ve 30 katı) herhangi bir teratojenite kanıtı gözlemlenmemiştir. Sıçanlardaki bir teratoloji çalışmasında, 18 mg/kg/gün dozunda (mg/m2 bazında MRHD’nin 9 katı) erken resorpsiyonlar ve artan canlı olmayan fötuslar gözlenmiştir. 10 mg/kg/gün dozunda (mg/m2 bazında MRHD’nin 5 katı) gebelik uzamıştır. Tavşanlardaki bir teratoloji çalışmasında, maternal olarak toksik 30 mg/kg/gün dozunda (mg/m2 bazında MRHD’nin 30 katı) (artan resorpsiyonlar ve azalan fötal ağırlık olarak görülen) fötal toksisite ortaya çıkmıştır. Hayvan üreme çalışmaları insan yanıtı için her zaman öngörücü olmadığından, bu ilaç gebelikte sadece potansiyel faydanın fötusa yönelik potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.

Sıçan yavrularında plasental olanzapin aktarımı görülmektedir.

Olanzapinle ile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalar mevcut değildir. Olanzapinle pazarlama öncesi klinik çalışmalarda yedi gebelik gözlemlenmiş; bunların 2’si normal doğumla, biri kardiyovasküler kusur nedeniyle neonatal ölümle, 3’ü terapötik düşükle, biri de spontane düşükle sonuçlanmıştır.

Fluoksetin — Sıçanlardaki ve tavşanlardaki oral embriyo fötal gelişme çalışmalarında,

O

organogenez boyunca sırasıyla 12.5 ve 15 mg/kg/gün (mg/m bazında, sırasıyla MRHD’nin

1.5 ve 3.6 katı) teratojenite kanıtı görülmemiştir. Bununla birlikte; gebelik sırasında 12

Ç)

mg/kg/günlük (mg/m bazında MRHD’nin 1.5 katı) veya gebelik ve emzirme sırasında 7.5

o

mg/kg/günlük (mg/m bazında MRHD’nin 0.9 katı) maternal maruziyetin ardından ilk 7 günlük postpartum sırasında ölü doğan yavrularda artışı yavm ağırlığında azalma ve yavm ölümlerinde artış görülmüştür. Gebelik sırasında 12 mg/kg/günlük doz uygulamasının ardından hayatta kalan sıçanlarda gelişimsel nörotoksisiteye ilişkin herhangi bir kanıt görülmemiştir. Sıçan yavruları mortalitesi için etkisiz doz 5 mg/kg/gün (mg/m2 bazında MRHD’nin 0.6 katı) olmuştur.

Gebe Kadınların Üçüncü Üç Aylık Dönem Sırasındaki Tedavisi — Üçüncü üç aylık dönemin sonlarında TARGET’ın, SNRI’ların veya SSRI’ların bir bileşeni olan fluoksetine maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastaneye yatma, solunum desteği ve tüple beslemeyi gerektiren komplikasyonlar gelişmiştir. Bu gibi komplikasyonlar doğumun hemen sonrasında ortaya çıkabilir. Bildirilen klinik bulgular arasında solunum rahatsızlığı, siyanoz, apne, nöbetleri sıcaklık dengesizliği, beslenme güçlüğü, kusma, hipoglisemi, hipotoni, hipertoni, hiperrefleksi, tremor, sinirlilik, iritabilite ve sürekli ağlama yer almaktadır. Bu özellikler SNRI ve SSRI’ların doğrudan toksik etkisiyle ya da muhtemelen bir ilaç kesilme sendromuyla tutarlılık içindedir. Bazı vakalarda klinik görüntünün serotonin sendromuyla tutarlılık içinde olduğu unutulmamalıdır.

Geç gebelikte SSRI’lara maraz kalan bebeklerde, yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon konusunda artan bir risk söz konusudur.

Hekim, gebe kadınların üçüncü üç aylık dönemde fluoksetin tedavisi sırasında potansiyel riskleri ve tedavinin faydalarını dikkatle değerlendirmelidir.

Doğum Eylemi ve Doğum

TARGET — TARGET’ın insanda doğumeylemi doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. TARGET, sıçanlarda doğurma üzerinde etki etmemiştir. TARGET, doğum sırasında ancak potansiyel faydanın potansiyel riski karşılaması halinde kullanılmalıdır.

Olanzapin— Olanzapinin insanda doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Olanzapinin sıçanlarda doğurma üzerinde etkisi olmamıştır.

Fluoksetin — Fluoksetinin insanda doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Fluoksetin plasentayı geçer, dolayısıyla fluoksetinin yenidoğan üzerindeki advers etkilerle ilişkili olma olasılığı bulunmaktadır.

Laktasyon

TARGET- Emziren annelerde TARGET’a ait potansiyel ciddi advers etkiler nedeniyle, ilacın anne üzerindeki etkisi göz önüne alınarak ya emzirmeye ara verilmeli ya da ilaç kesilmelidir. TARGET kullanılması esnasında annelerin bebeklerini emzirmemesi önerilmektedir. Olanzapin- Sağlıklı emziren kadınlarda, olanzapin anne sütü ile atılmaktadır. Kararlı durumda ortalama bebek dozu maternal olanzapin dozunun %1,8’i olarak tahmin edilmektedir. Olanzapin alan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Fluoksetin- Fluosksetin anne sütü ile atılmaktadır. Bir vakada anne sütünde fluoksetin ve norfluoksetin konsantrasyonu 70.4 ng/ml idi. Anne plazmasında konsantrasyon 295 ng/ml idi. Bebekte herhangi bir yan etki gözlenmedi. Bir başka vakada, anne sütü ile beslenen bir bebekte ağlama, uyku bozukluğu, kusma ve sulu dışkı gözlendi.