5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Beta-laktamaz inhibitörleri içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: J01CR05

Etki mekanizması:

Birçok gram-pozitif ve gram-negatif aerobik ve anaerobik bakterilere karşı aktif, geniş spektrumlu, yarı-sentetik penisilin olan piperasilin, septum ve hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid aktivite gösterir. Bir triazolilmetil penisilanik asit sülfon olan tazobaktam, birçok P-laktamazın, özellikle penisilinlere ve üçüncü kuşak da dahil sefalosporinlere karşı genellikle dirence neden olan plazmid enzimlerin kuvvetli inhibitörüdür. TAZOCİN EF formülasyonunda tazobaktamın varlığı, normal olarak piperasiline ve diğer P-laktam antibiyotiklerine dirençli ve P-laktamaz üreten birçok bakterileri de içine alacak şekilde piperasilinin antibiyotik spektrumunu genişletip güçlendirir. Dolayısıyla, TAZOCİN EF geniş spektrumlu bir antibiyotik ve bir P-laktamaz inhibitörünün özelliklerini bir araya getirir. TAZOCİN EF, piperasiline duyarlı mikroorganizmaların yanı sıra P-laktamaz üreten piperasiline dirençli mikroorganizmalara karşı da son derece etkilidir.

Gram-negatif bakteriler: E.coli, Klebsiella suşları (K.oxytoca, K.pneumoniae dahil), Proteus suşları (P.vulgaris, P.mirabilis dahil), Salmonella suşları, Shigella suşları, Neisseria gonorrhea,

N. meningitidis, Moraxella suşları, (M.catarrhalis dahil), Haemophilus suşları (H.influenzae [beta laktamaz negatif ampisilin rezistan suşlar hariç], H.parinfluenzae dahil), Yersinia suşları gibi bakterilerin plasmid aracılığıyla P-laktamaz üreten ve P-laktamaz üretmeyen birçok türleri. Enterobacter suşları (E.cloacae, E.aerogenes dahil), Citrobacter suşları (C.freundii, C.diversus dahil), Providencia suşları, Morganella morganii, Serratia suşları (S.marcescens, S.liquifaciens dahil), Pseudomonas aeruginosa ve diğer Pseudomonas suşları (P.cepacia dahil), Xanthamonas maltophilia, Acinetobacter suşları, Providencia rettgeri ’in birçok kromozomal P-laktamaz üreten ve P-laktamaz üretmeyen bakteri kültürleri. In vitro çalışmalarda, TAZOCİN EF ve aminoglikozidler arasında, multi-dirençli Pseudomonas aeruginosa ’ya karşı sinerjistik aktivite gözlenmektedir.

Gram-pozitif bakteriler: Streptococci (S.pneumoniae, S.pyogenes, S.agalactiae, S.viridans, Grup C, Grup G), Enterococci (E.faecalis, E.faecium), Staphylococcus aureus

(metisilin/oksasiline dirençli S.aureus hariç), S.epidermidisin (metisilin/oksasiline dirençli S.epidermis hariç) P-laktamaz üreten ve P-laktamaz üretmeyen suşları.

Anaerobik bakteriler: Bacteroides suşları (B.melaninogenicus dahil), Bacteroides fragilis grubu (B.fragilis, B.vulgatus, B.distasonis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron, B.uniformis, B.asaccharolyticus dahil) aynı zamanda Peptostreptococcus suşları, Fusobacterium suşları, Eubacterium grubu, Clostridia suşları (C.difficile, C.perfringens dahil), Veillonella suşları ve Actinomyces suşları gibi P-laktamaz üreten ve P-laktamaz üretmeyen anaeroblar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

En yaygın uygulama yolu, i.v. bolus enjeksiyondur. Bununla beraber, intramüsküler uygulandığında da etken maddeler iyi absorbe edilir. İntramüsküler enjeksiyonu takiben piperasilin ve tazobaktamın ortalama mutlak biyoyararlanımları sırasıyla %71 ve %84’tür.

Dağılım:

Protein Bağlanması; Piperasilin ve tazobaktam bağlanması yaklaşık %30’dur ve terapötik konsantrasyon limitleri üzerinde belirgin olarak sabittir. Tazobaktam ve piperasilinin bağlanması diğer bir bileşiğin varlığından etkilenmez.

Serebrospinal sıvıya geçiş; Sağlıklı gönüllülerde, 30 dakikalık 5g/0.625 g TAZOCİN EF infüzyonunun başlangıcından 2 saat sonra, serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonları, plazma değerlerinin %2 ila 3’ü idi.

Biyotransformasyon:

Doruk plazma konsantrasyonlarına, i.m. enjeksiyondan sonra 40 ile 50 dakikada, i.v. infüzyonu takiben ise derhal ulaşılır. Sağlıklı yetişkinlerde, tek veya çoklu dozları takiben, TAZOCİN EF kombinasyonunun plazma eliminasyon yarılanma ömrü 0.7 ile 1.2 saat arasında değişir. Bu yarılanma ömürleri tek başına doz veya infüzyon süresinden etkilenmezler. Nötro-penik hastalarda, bir 4.5 g TAZOCİN EF enjeksiyonundan sonra piperasilinin plazma doruk konsantrasyonu 277 mg/L, tazobaktamınki ise 34 mg/L’ye ulaşır. Plazma konsantrasyon-zaman eğrileri altında kalan alanlar (AUC) 278 mg/L.h ve 41 mg/L.h idi. TAZOCIN EF ortalama doku konsantrasyonu plazmada %50 ila 100 oranındadır.

TAZOCİN EF konsantrasyonları barsak mukozası, safra kesesi, safra, akciğer ve kemik gibi doku ve vücut sıvılarına geniş ölçüde dağılır.

Piperasilin mikrobiyolojik olarak aktif desetil metabolitine metabolize olur. Tazobaktamın tek majör metaboliti inaktiftir.

Eliminasyon:

Piperasilin, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun %68’i hiç değişmemiş ilaç halinde atılır. Safrada %2’ye varan oranlarda piperasilin dozu saptanmıştır. Piperasilin atılımı, tazobaktamla birlikte alınmasından etkilenmez.

Tazobaktam, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun %80’i değişmemiş ilaç ve kalan doz da metabolit olarak atılır. Her bir bileşiğin büyüklüğü, böbrek yoluyla atılımın glomerular filtrasyon ve net aktif tübüler sekresyon ile gerçekleştiğini düşündürür. Tazobaktamın idrarla atılımı, tahminen renal tübüler sekresyon kompetisyonuna bağlı olarak piperasilin varlığında azalmaktadır.

Doğ
rusallık/Doğ
rusal olmayan durum

TAZOCİN EF doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek Fonksiyon Bozukluğunda: TAZOCİN EF yarılanma ömrü, azalan kreatinin klirensi ile artmaktadır. Piperasilin ve tazobaktam için normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıldığında, 20 ml/dk’nın altında kreatinin klirensinde bu artış sırasıyla iki ve dört katıdır. Piperasilin/ tazobaktam dozlarının %30 ila %50’si ile birlikte tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılan tazobaktamın % 5 oranındaki dozu, hemodiyalizle uzaklaştırılır. Piperasilin dozunun %6’sı ve tazobaktam dozunun %21’i peritoneal dializ ile dializata geçerken, tazobaktam dozu % 18’e kadar olan bir oranda tazobaktam metabolite şeklinde vücuttan uzaklaştırılır.

Karaciğer Fonksiyon Bozukluğunda
: Piperasilin ve tazobaktam yarılanma ömürleri karaciğer bozukluğu olan hastalarda yükselmektedir. Bununla beraber, karaciğer bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenililik verileri Karsinojenisite

Karsinojenisite çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya kombinasyonları için yürütülmemiştir.
Mutajenisite

Piperasilin/tazobaktam mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Piperasilin/tazobaktam A sentezi tarifesiz DNA (UDS) testinde negatiftir. Piperasilin/tazobaktam memeli nokta mutasyonu (Çin hamster yumurtalık hücresi HPRT) testinde negatiftir. Piperasilin/ tazobaktam bir memeli hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. In vivo, piperasilin / tazobaktam sıçanlarda I.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Piperasilin mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Piperasiline maruz kalan bakterilerde (Rec miktarı) DNA hasarı yoktur. Piperasilin UDS testinde negatiftir. Bir memeli nokta mutasyonu (fare lenfoma hücreleri) testinde, piperasilin pozitiftir. Piperasilin bir hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. In vivo, piperasilin farelerde I.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Tazobaktam mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Tazobaktam UDS testinde negatiftir. Tazobaktam memeli nokta mutasyonu (Çin hamster yumurtalık hücresi HPRT) testinde negatiftir. Diğer bir memeli nokta mutasyonu (fare lenfoma hücreleri) testinde, tazobaktam pozitiftir. Tazobaktam bir hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. Bir in vitro sitojenetik (Çin hamster akciğer hücreleri) testinde, tazobaktam negatiftir. In vivo, tazobaktam sıçanlarda I.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Üretkenliğ
in Bozulması

Sıçanlarda üreme çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya piperasilin / tazobaktamdan dolayı üretkenliğin bozulduğuna dair bir kanıt ortaya çıkarmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

Embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, tazobaktam veya piperasilin/tazobaktam kombinasyonunun intravenöz uygulanmasından sonra teratojenisiteye dair bir kanıt ortaya çıkmamıştır. Ancak maternal olarak toksik dozlarda sıçanlarda fetal vücut ağırlığında hafif azalmalar olmuştur. Maternal toksisitesinin oluştuğu dozlarda piperasilin/tazobaktam kombinasyonunun intraperitoneal uygulanması yavru büyüklüğünde hafif azalma ve minör iskelet anomalilerinde artış (kemik osifikasyonunda gecikmeler) ile ilişkilendirilmiştir. Peri/postnatal gelişim, maternal toksisite ile eş zamanlı olarak bozulmuştur (yavru ağırlıklarında azalma, ölü doğumda artış, yavru ölümünde artış).