5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Beta-laktamaz inhibitörleri içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: J01CR05

Etki mekanizması:

Birçok gram-pozitif ve gram-negatif aerobik ve anaerobik bakterilere karşı aktif, geniş spektrumlu, yarı-sentetik penisilin olan piperasilin, septum ve hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid aktivite gösterir. Bir triazolilmetil penisilanik asit sülfon olan tazobaktam, birçok beta-laktamazın, özellikle penisilinlere ve üçüncü kuşak da dahil sefalosporinlere karşı genellikle dirence neden olan plazmid enzimlerin kuvvetli inhibitörüdür. TAZOJECT formülasyonunda tazobaktamın varlığı, normal olarak piperasiline ve diğer betalaktam antibiyotiklerine dirençli ve beta-laktamaz üreten birçok bakterileri de içine alacak şekilde piperasilinin antibiyotik spektrumunu genişletip güçlendirir. Dolayısıyla, TAZOJECT geniş spektrumlu bir antibiyotik ve bir beta -laktamaz inhibitörünün özelliklerini bir araya getirir.

TAZOJECT, piperasiline duyarlı mikroorganizmaların yanı sıra beta-laktamaz üreten piperasiline dirençli mikroorganizmalara karşı da son derece etkilidir.

Gram-negatif bakteriler: E.coli, Klebsiella suşları (K.oxytoca, K.pneumoniae dahil), Proteus suşları (P.vulgaris, P.mirabilis dahil), Salmonella suşları, Shigella suşları, Neisseria gonorrhea, N. meningitidis, Moraxella suşları, (M.catarrhalis dahil), Haemophilus suşları (H.influenzae [beta laktamaz negatif ampisilin rezistan suşlar hariçj, H.parinfluenzae dahil),

Yersinia suşları gibi bakterilerin plasmid aracılığıyla beta-laktamaz üreten ve beta-laktamaz üretmeyen birçok türleri. Enterobacter suşları (E.cloacae, E.aerogenes dahil), Citrobacter suşları (C.freurıdii, C.diversus dahil), Providencia suşları, Morganella morganii, Serratia suşları (S.marcescens, S.liquifaciens dahil), Pseudomonas aeruginosa ve diğer Pseudomonas suşları (P.cepacia dahil), Xanthamonas maltophilia, Acinetobacter suşları, Providencia rettgeri’in birçok kromozomal beta-laktamaz üreten ve beta-laktamaz üretmeyen bakteri kültürleri. In vitro çalışmalarda, TAZOJECT ve aminoglikozidler arasında, multi-dirençli Pseudomonas aeruginosa’ ya karşı sinerjistik aktivite gözlenmektedir.

Gram-pozitif bakteriler: Streptococci (S.pneumoniae, S.pyogenes, S.agalactiae, S.viridans, Grup C, Grup G), Enterococci (E.faecalis, E.faecium), Staphylococcus aureus (metisilin/oksasiline dirençli S.aureus hariç), S.epidermidisin (metisilin/oksasiline dirençli

S.epidennis hariç) beta-laktamaz üreten ve beta-laktamaz üretmeyen suşları.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

En yaygın uygulama yolu, i.v. bolus enjeksiyondur. Bununla beraber, intramüsküler uygulandığında da etken maddeler iyi absorbe edilir, intramüsküler enjeksiyonu takiben piperasilin ve tazobaktamın ortalama mutlak biyoyararlanımları sırasıyla %71 ve %84’tür.

Dağılım:

Protein Bağlanması; Piperasilin ve tazobaktam bağlanması yaklaşık %30’dur ve terapötik konsantrasyon limitleri üzerinde belirgin olarak sabittir. Tazobaktam ve piperasilinin bağlanması diğer bir bileşiğin varlığından etkilenmez.

Serebrospinal sıvıya geçiş; sağlıklı gönüllülerde, 30 dakikalık 5 g / 0.625 g piperasilin/tazobaktam infüzyonunun başlangıcından 2 saat sonra, serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonları, plazma değerlerinin %2 ila 3’ü idi.

Doruk plazma konsantrasyonlarına, i.m. enjeksiyondan sonra 40 ile 50 dakikada, i.v.
infüzyonu takiben ise derhal ulaşılır. Sağlıklı yetişkinlerde, tek veya çoklu dozları takiben, TAZOJECT kombinasyonunun plazma eliminasyon yarılanma ömrü 0.7 ile 1.2 saat arasında değişir. Bu yarılanma ömürleri tek başına doz veya infüzyon süresinden etkilenmezler. Nötro¬ penik hastalarda, bir 4.5 g TAZOJECT enjeksiyonundan sonra piperasilinin plazma doruk konsantrasyonu 277 mg/L, tazobaktamınki ise 34 mg/L’ye ulaşır. Plazma konsantrasyon- zaman eğrileri altında kalan alanlar (AUC) 278 mg/L.h ve 41 mg/L.h idi.

TAZOJECT ortalama doku konsantrasyonu plazmada %50 ila 100 oranındadır.

TAZOJECT konsantrasyonları barsak mukozası, safra kesesi, safra, akciğer ve kemik gibi doku ve vücut sıvılarına geniş ölçüde dağılır.

Bivotransformasyon:

Piperasilin mikrobiyolojik olarak aktif desetil metabolitine metabolize olur. Tazobaktamın tek majör metaboliti inaktiftir.

Eliminasyon:

Piperasilin, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun % 68’i hiç değişmemiş ilaç halinde atılır.

Safrada % 2’ye varan oranlarda piperasilin dozu saptanmıştır. Piperasilin atılımı, tazobaktamla birlikte alınmasından etkilenmez.

Tazobaktam, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun % 80’i değişmemiş ilaç ve kalan doz da metabolit olarak atılır. Her bir bileşiğin büyüklüğü, böbrek yoluyla atılımın glomerular filtrasyon ve net aktif tübüler sekresyon ile gerçekleştiğini düşündürür. Tazobaktamın idrarla atılımı, tahminen renal tübüler sekresyon kompetisyonuna bağlı olarak piperasilin varlığında azalmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

TAZOJECT doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek Fonksiyon Bozukluğunda:
TAZOJECT yarılanma ömrü, azalan kreatinin klerensi ile artmaktadır. Piperasilin ve tazobaktam için normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıldığında, 20 ml/dk’nın altında kreatinin klerensinde bu artış sırasıyla iki ve dört katıdır.

Piperasilin/ tazobaktam dozlarının % 31 ila %39’u ile birlikte tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılan tazobaktamın % 5 oranındaki dozu, hemodiyalizle uzaklaştırılır.
Piperasilin dozunun %5’i ve tazobaktam dozunun % 12.5’u peritoneal dializ ile dializata geçerken, tazobaktam dozu % 18’e kadar olan bir oranda tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya kombinasyonları için yürütülmemiştir.

Mutajenisite

Piperasilin/tazobaktam mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Piperasilin/tazobaktam tarifesiz DNA sentezi (UDS) testinde negatiftir. Piperasilin/tazobaktam memeli nokta mutasyonu (Çin hamster yumurtalık hücresi HPRT) testinde negatiftir. Piperasilin/ tazobaktam bir memeli hücre (BALB/C-3T3) transformasyon testinde negatiftir. In vivo, piperasilin / tazobaktam sıçanlarda İ.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Piperasilin mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Piperasiline maruz kalan bakterilerde (Rec miktarı) DNA hasarı yoktur. Piperasilin UDS testinde negatiftir. Bir memeli nokta mutasyonu (fare lenfoma hücreleri) testinde, piperasilin pozitiftir. Piperasilin bir hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. In vivo, piperasilin farelerde İ.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Tazobaktam mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Tazobaktam UDS testinde negatiftir. Tazobaktam memeli nokta mutasyonu (Çin hamster yumurtalık hücresi HPRT) testinde negatiftir.

Diğer bir memeli nokta mutasyonu (fare lenfoma hücreleri) testinde, tazobaktam pozitiftir.
Tazobaktam bir hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. Bir in vitro sitojenetik (Çin hamster akciğer hücreleri) testinde, tazobaktam negatiftir. In vivo, tazobaktam sıçanlarda I.V.doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Üretkenliğin Bozulması

Sıçanlarda üreme çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya piperasilin / tazobaktamdan dolayı üretkenliğin bozulduğuna dair bir kanıt ortaya çıkarmamıştır.