5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri ATC kodu: C09CA07

Telmisartan oral yoldan etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör (AT1 tipi) blokeridir. Telmisartan, AT1 reseptör alt tipindeki bağlanma bölgesinde anjiyotensin II ile çok yüksek afinite ile yer değiştirir; bu reseptör bölgesi anjiyotensin II’nin bilinen etkilerinden sorumludur. Telmisartan AT1 reseptöründe herhangi bir parsiyel agonist aktivite göstermez. Telmisartan AT1 reseptörüne selektif olarak bağlanır. Bağlanma uzun sürelidir. Telmisartan, AT2 ve daha az bilinen diğer AT reseptörleri gibi başka reseptörlere karşı afinite göstermez. Bu reseptörlerin işlevsel rolü ve bunların telmisartan uygulamasıyla seviyeleri yükselmiş olan anjiyotensin II tarafından olası aşırı uyarılmasının yaratacağı etki bilinmemektedir. Plazma aldosteron seviyeleri telmisartan uygulamasıyla azalmaktadır. Telmisartan insan plazmasındaki renini inhibe etmez ve iyon kanallarını engellemez. Telmisartan, aynı zamanda bradikinini de parçalayan enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininaz II) inhibe etmez. Bu nedenle, bradikinin kaynaklı advers etkileri şiddetlendirmesi beklenmemektedir.

İnsanlarda 80 mg telmisartan dozu, anjiyotensin II kaynaklı kan basıncı artışını tamamen ortadan kaldırmaktadır. Bu inhibitör etki 24 saat devam eder ve 48 saate kadar ölçülebilir nitelikte kalır.

İlk telmisartan dozundan sonra antihipertansif etki yavaş yavaş 3 saat içinde belirgin hale gelir. Tedaviye başlandıktan 4-8 hafta sonra genellikle kan basıncında maksimum azalma sağlanır ve bu etki uzun süreli tedaviyle korunur.

Antihipertansif etki doz uygulamasından sonra 24 saat boyunca devam eder; ambulatuar kan basıncı ölçümlerinden de anlaşıldığı gibi bir sonraki dozun uygulama zamanından önceki son 4 saat boyunca bu etki varlığını korumaktadır. Bu durum, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda 40 ve 80 mg telmisartan dozlarından sonra gözlenen, sürekli % 80’in üzerindeki taban-tavan seviye oranları ile doğrulanmaktadır.

Doz ile eşik sistolik kan basıncı (SKB) değerine ulaşma süresi arasında ilişki olduğuna dair belirgin bir eğilim vardır. Bu anlamda diastolik kan basıncı (DKB) açısından elde edilen veriler tutarsızdır.

Hipertansiyonlu hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeksizin hem sistolik hem diyastolik kan basıncını düşürür. İlacın diüretik ve natriüretik etkisinin hipotansif etkisine katkısı hala açıklığa kavuşturulmamıştır. Telmisartanın antihipertansif etkisi, diğer antihipertansif ilaç sınıflarını temsil eden ilaçların etkisine benzerdir (telmisartan ile amlodipinin, atenololün, enalaprilin, hidroklorotiazidin ve lizinoprilin karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir).

Telmisartan tedavisinin birden kesilmesiyle birlikte kan basıncı, herhangi bir tepkisel hipertansiyon bulgusu göstermeksizin günler içinde yavaş yavaş tedavi öncesi seviyelere döner.

İki antihipertansif tedavinin doğrudan karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda gözlenen kuru öksürük sıklığı, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri verilen hastalara oranla telmisartan ile tedavi edilen hastalarda anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Telmisartanın emilimi hızlıdır, ancak emilen miktar değişkenlik göstermektedir. Telmisartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 50’dir. Telmisartan yemeklerle birlikte alındığında, telmisartanın plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altında kalan alandaki (EAA0-ro) azalma yaklaşık % 6 (40 mg doz) ile yaklaşık % 19 (160 mg doz) arasında değişmektedir. Uygulamadan 3 saat sonra, ister yemekle birlikte ister aç karna alınsın telmisartanın plazma konsantrasyonları benzerdir.

EAA’daki hafif azalmanın terapötik etkinlikte bir düşüşe neden olması beklenmemektedir. Uygulanan dozlar ile plazma seviyeleri arasında herhangi bir doğrusal ilişki yoktur. Cmax değeri ve daha düşük bir boyutta olmak üzere EAA değeri 40 mg’ın üzerindeki dozlarda orantısız biçimde artış gösterir.

Plazma konsantrasyonları açısından cinsiyetler arasında farklılıklar gözlenmiştir; erkeklere oranla kadınlarda Cmax ve EAA değerleri sırasıyla yaklaşık 3 ve 2 kat daha yüksektir.

Dağılım:

Telmisartan, başta albümin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yoğun olarak (> % 99.5) bağlanır. Ortalama kararlı hal gözlenen dağılım hacmi (Vdss) yaklaşık 500 l’dir.

Biyotransformasyon:

Telmisartan konjugasyon yoluyla glukuronid konjugasyonuna uğrar. Konjugat için herhangi bir farmakolojik aktivite gösterilmemiştir.

Atılım:

Telmisartan iki üslü parçalanma farmakokinetikleri ile karakterizedir ve terminal eliminasyon yarı ömrü 20 saatin üzerindedir. Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve daha küçük bir boyutta olmak üzere plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozla orantısız olarak artış gösterir. Önerilen dozda alınan telmisartanın klinik olarak anlamlı düzeyde biriktiğine ilişkin herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Plazma konsantrasyonları, etkinlik üzerinde herhangi bir anlamlı etki gözlenmeksizin erkeklere oranla kadınlarda daha yüksek bulunmuştur.

Oral (ve intravenöz) uygulamadan sonra telmisartanın hemen hemen tamamı dışkı yoluyla değişmeden atılır. İdrarla atılan miktarın toplamı, dozun % 1’inden azdır. Total plazma klerensi (Cltot), hepatik kan akımı ile karşılaştırıldığında (yaklaşık 1.000 ml/dk) yüksektir (yaklaşık 1.500 ml/dk).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Eğri altı alandaki (EAA) küçük azalmanın terapötik etkide bir azalmaya neden olması beklenmez. Maksiumum plazma konsantrasyonu(C maks) ve daha düşük oranda olmak üzere plazma konsantrasyon -zaman eğrisi altında kalan (EAA) , doz orantısız olarak artar. Cmax ve EAA artışı orantısızlığının en az artışı 40 mg üzerindeki dozlardadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

Telmisartanın farmakokinetikleri genç ve yaşlı hastalar arasında farklılık göstermez. Böbrek bozukluğu bulunan hastalar:

Hafiften orta dereceye kadar ve şiddetli böbrek bozukluğu bulunan hastalarda plazma konsantrasyonlarının ikiye katlandığı gözlenmiştir. Bununla birlikte, böbrek yetersizliği bulunan ve diyalize giren hastalarda daha düşük plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Böbrek yetersizliği bulunan hastalarda telmisartan plazma proteinine yüksek oranda bağlanır ve diyaliz yoluyla atılamaz. Böbrek bozukluğu bulunan hastalarda eliminasyon yarı ömrü değişmez.

Karaciğer bozukluğu bulunan hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik güvenilirlik çalışmalarında, klinik terapötik aralıktaki maruziyete benzer bir ilaç maruziyeti yaratan dozlar, normotansif hayvanlardaki eritrosit parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmalara, böbrek hemodinamiklerinde değişikliklere (kan üre azotunda ve kreatininde artış) ve ayrıca serum potasyum seviyelerinde artışa neden olmuştur. Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Ayrıca sıçanlarda ve köpeklerde gastrik mukoza hasarı (erozyon, ülser veya inflamasyon) saptanmıştır. Gerek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörl eriyle ve gerekse anjiyotensin II reseptör blokerleriyle yapılan çalışmalarda gözlenen, farmakolojik kaynaklı bu istenmeyen etkiler oral salin solüsyonu takviyesiyle önlenmiştir. Her iki hayvan türünde de plazma renin aktivitesinde artış ve renal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi/hiperplazi gözlenmiştir. Aynı zamanda anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ve diğer anjiyotensin II reseptör blokerlerinin bir sınıf etkisi olan bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı gibi görünmemektedir.

Herhangi bir teratojenik etki bulgusu elde edilmemiş olmakla birlikte, yapılan hayvan

çalışmaları telmisartanın yavruların postnatal gelişimine bir miktar zarar verme potansiyeline sahip olduğunu ortaya koymuştur: düşük vücut ağırlığı, gözlerin açılmasında gecikme, daha yüksek mortalite.

In vitro çalışmalarda herhangi bir mutajenite ve ciddi klastojenik aktivite bulgusuna ve sıçanlarda ve farelerde herhangi bir karsinojenite bulgusuna rastlanmamıştır.