5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik gmp: Alfa-Adrenoreseptör Antagonistleri ATC kodu: C02CA04

Doksazosin vazodilatör etkisini, alfa-1 adrenoseptörlerin postsinaptik bölgede kompetitif ve selektif blokajı yoluyla gösterir.

Hipertansif hastalarda doksazosin uygulaması, sistemik vasküler rezistansta azalma sonucu kan basıncında klinik olarak anlamlı bir düşme meydana getirir. Bu etkinin vasküler sistemde yerleşmiş alfa-1-adrenoseptörlerin selektif blokajı sonucunda olduğu düşünülmektedir. Günde bir defa uygulama ile, gün boyu ve dozu takip eden 24. saatte kan basıncında klinik olarak anlamlı azalma mevcuttur. Dozu takiben tedrici bir kan basıncı düşmesi olur ve kan basıncında maksimum düşme, ilaç alımından 2-6 saat sonra meydana gelir. Hipertansiyonlu hastalarda, doksazosinle tedavi srrasmda kan basmcr sırt üstü yatar ve ayakta durur pozisyonunda da benzerdir. Selektif olmayan alfa adrenoseptör bloke edici ajanlardakinin aksine, doksazosinle uzun süreli tedavide tolerans gözlenmemiştir. Uzun süreli tedavide srk olmamakla birlikte plazma renin aktivitesinde artrş ve taşikardi görülmüştür.

Doksazosinin advers metabolik etkisi olmadrğr gösterilmiştir ve beraberinde diabetes mellitus, gut, astrm ve sol ventriküler disfonksiyonu olan hastalarda kullamm için uygundur.

Doksazosinle tedavinin sol ventriküler hipertrofide regresyon. trombosit agregasyonunun inhibisyonu ve doku plazminojen aktivatörü etkinliğinde iyileşme sağladrğr gösterilmiştir. Ayrrca doksazosin, insüline hassasiyeti bozulmuş olan hastalarda insülin hassasiyetini artrrrr. Doksazosin HDL/total kolesterol oranmda anlamlr bir artrş ve total trigliseridler ile total kolestrolde belirgin bir azalma yaparak, kan lipidleri üzerinde olumlu etkiler gösterir. Bu nedenle diüretik ve beta-adrenoseptör blokerlerine göre daha avantajlrdrr. Hipertansiyon ve kan lipidleri ile koroner kalp hastalrğr arasmda varlrğr iyi bilinen ilişkiye göre, doksazosin tedavisinin hem kan basmcr hem de kan lipidleri üzerindeki olumlu etkisi, koroner kalp hastalrğr oluşmasr riskinin azalmasr ile belirlenir.

In-vitro bir çalrşma 5 m i krom ol ar konsantrasyonda doksazosin 6’-ve 7’-hidroksi metabolitlerinin antioksidan özellikleri göstermiştir.

Hipertansif hastalarla yaprlan kontrollü bir klinik çalrşmada, doksazosinle tedavi erektil disfonksiyonda iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. Buna ek olarak, doksazosin alan hastalar, diğer antihipertansif ajanlarr alan hastalardan daha az yeni erektil disfonksiyon vakasr bildirmiştir.

Semptomatik BPH (Benign Prostat Hiperplazisi)’ li hastalarda doksazosin uygulamasr ürodinamiklerde ve semptomlarda anlamlr gelişme ile sonuçlanrr. BPH’deki etkinin, musküler bağ dokusu prostat kapsülü ve mesane boynunda yerleşmiş olan alfa-adrenoseptörlerinin selektif blokajmdan kaynaklandrğr düşünülmektedir.

Doksazosinin prostattaki alfa-l-adrenoseptörlerin %70’ inden fazlasmr teşkil eden Al alt tipine etkili bir blokör olduğu gösterilmiştir. BPH hastalarmdaki etkinliğin nedeni budur.

Doksazosin. BPH’ nin uzun süreli tedavisinde devamlr etkililik ve güvenlilik göstermiştir. (48 aya kadar gibi)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İnsanlarda (genç erkek yetişkinler veya her iki cinsiyetten de yaşlrlar) oral kullanımın ardmdan doksazosin iyi absorbe edilir, doruk kan seviyeleri yaklaşrk 2 saatte teşekkül eder ve dozun yaklaşrk üçte ikisi biyolojik olarak kullanrlabilir.

Biyotransformasvon/elirmnasvon:

Doksazosinin yaklaşrk %98’i plazmada proteine bağlr olarak bulunur.

Plazma eliminasyonu bifaziktir ve terminal plazma eliminasyon yarr ömrü 22 saattir. Bu durum, günde bir kez uygulanmasmm temelini oluşturur. Doksazosin yoğun bir biçimde metabolize olup metabolitlerin büyük krsmr drşkr yoluyla ve %5’inden azr değişmemiş ilaç olarak atrlrr.

Doksazosin, başlrca O-demetilasyon ve hidroksilasyon yoluyla metabolize olur.

TENDURA’nm oral uygulamasmdan sonra metabolitlerin plazma konsantrasyonlarr düşüktür, insanda en aktif (6’ hidroksi) metabolit ana bileşenin plazma konsantrasyonunun krrkta biri oranmda mevcuttur, bu durum antihipertansif etkinliğin büyük oranda doksazosin kaynaklr olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda standart doksazosin ile yaprlan farmakokinetik çalrşmalarda, normal böbrek fonksiyonlarr olan hastalar ile karşrlaştrrrldrğmda, önemli faklrlrklar olmadrğr gösterilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarla ve karaciğer metabolizmasmr etkilediği bilinen ilaçlar (örneğin simetidin) üzerine etki ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur. Orta seviyede karaciğer bozukluğu olan 12 hastada yapılan bir klinik çalışmada, tek doz doksazosin uygulaması, eğri altı alan (EAA)’da %43 oranında bir artışla ve oral klerensde %40 oranında bir azalma ile sonuçlanmıştır. Tamamıyla karaciğer ile metabolize edilen diğer ilaçlarda olduğu gibi, doksazosin primer olarak O-demetilasyon ve hidroksilasyonla karaciğerde metabolize edilir. Karaciğer fonksiyonlarında değişme olan hastalarda, doksazosin kullanımında dikkat gereklidir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Doksazosinin, tolere edilen en yüksek doz olan sıçanlarda 40mg/kg/gün ve farelerde 120 mg/kg/gün dozlarında beslenme yoluyla kronik uygulanması (24 aya kadar) karsinojenik bir potansiyel kanıtı ortaya koymamıştır. Sıçan ve fare çalışmalarında değerlendirilen en yüksek dozlar. 16 mg/gün insan EAA (sistemik maruziyetin bir ölçüsü) dozundan sırayla 8 ve 4 kat fazla olan EAA’lar ile ilişkilendirilmiştir.

Mutajenez

Mutajenisite çalışmaları, kromozomal veya subkromozomal düzeylerde ilaçla veya metabolitle ilgili herhangi bir etki ortaya koymamıştır.