5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibakteriyeller - Tetrasiklinler ATC Kodu: J01AA07

Tetrasiklin hidroklorür etkin maddesi, auromisin veya klortetrasiklinin katalitik indirgenmesi üzerinde yapılan çalışmalar sırasında bulunmuş bir antibiyotik madde olup, klortetrasiklinin klorunun alınması veya oksitetrasiklinin indirgenmesi yolu ile; veya Streptomyces aureofaciens’in kimi türlerinin üretilmesi ile elde edilen geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Etkisi bakteriyostatik özelliktedir. Mikroorganizmaların, gram pozitif ve gram negatif bakterileri, Riketsiya, Mycoplasma, Klamidya ve Plasmodyum türlerinden Protozoaları da içeren geniş bir bölümün karşı etkilidir.

Tetrasiklinler bakteriyel hücrelerin içine aktif transport yoluyla alınırlar. Hücre içine ribozomun 30S altbirimine geri dönüşümlü olarak bağlanarak bir kez girdiğinde, aminoaçil transfer RNA’nın bağlanmasını önler ve protein sentezini, dolayısıyla hücre büyümesini durdurur. Tetrasiklinler memeli hücrelerinde protein sentezini inhibe etmelerine rağmen aktif olarak alınmazlar, enfekte olmuş organizma üzerinde seçici etkileri vardır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Oral yolla aç karnına alınan tetrasiklinin yetişkinlerde yaklaşık olarak %75-80’i gastrointestinal kanalda absorbe edilir. Tetrasiklinin aç karnına kapsüller veya tabletlerle devam eden oral tedavisinde, renal fonksiyonu normal olan yetişkinlerde, tetrasiklin serum konsantrasyonu 2-4 saat içinde en yüksek değerine ulaşır. Bu değer 250 mg tek dozu takiben ortalama 1.5-2.2 mikrogram/ml ve 500 mg tek dozu takiben ortalama 3-4.3 mikrogram/ml’dir. Renal fonksiyonu normal olan yetişkinlerde her 6 saatte bir 250 mg veya 500 mg tetrasiklin alındığında tetrasiklin kararlı durumu konsantrayonları sırasıyla ortalama 1-3 mikrogram/ml ve 2-5 mikrogram/ml’dir.

Çünkü alüminyum, kalsiyum, demir, magnezyum ve çinko gibi divalent ve trivalent katyonlarla, antiasitlerle veya bu katyonları içeren diğer ilaçlarla oral tedavi tetrasiklin preparatlarının oral absorbsiyonunu azaltabilir.

Yiyecekler ve sütün etkisi

Yiyecekler ve/veya süt tetrasiklin gastrointestinal kanaldan absorbsiyonunu %50 veya daha fazla oranda azaltır. Sağlıklı yetişkinlerde yapılan bir çalışmada, yiyecekleri 250 mg tek doz tetrasiklin tedavisi en yüksek serum konsantrasyonlarının %42 azalmasıyla sonuçlanmıştır ve plazma konsanstrasyon eğrisi (AUC) altında kalan, ilacın su ile alımıyla karşılaştırıldığında %46 azalmıştır. Aynı doz süt ile verildiğinde en yüksek serum konsantrasyon değeri %58 oranında azalmış ve ilacın su ile alındığı durum ile karşılaştırıldığında eğri altında kalan alan (AUC) %65 oranında azalmıştır.

Dağılım:

Tetrasiklin vücut doku ve sıvılarında geniş bir oranda dağılır.

Süt ve tükrük ile salgılanır ve plasentaya geçer.

Tükrük, göz sıvıları ve akciğerde düşük miktarlarda bulunur. Anne sütünde bulunan miktar plazmada bulunan miktarın %60 veya daha fazlasıdır. Fetal dolaşımda bulunan tetrasiklin miktarı maternal dolaşımda bulunanın %25-75’i oranındadır.

Yeni oluşan kemikler ve dişler tarafından alınarak kompleks bileşikler oluşturur.

Zarar görmüş hücrelerde, zarar görmemiş olanlardan daha uzun süre bağlı kalır.

Biyotransformasyon:

Kısa etkili tetrasiklinler yaklaşık %20-65 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Oral kullanımdan 1-3 saat sonra doruk plazma konsantrasyonu gözlenir.

Eliminasyon:

Tetrasiklin serum yarılanma ömrü normal renal fonksiyonu olan kişilerde 6-12 saattir ve bu değerlerin ciddi renal bozukluğu olan hastalarda 57-120 saat olduğu bildirilmiştir. Normal renal fonksiyonlu hastalarda tek doz oral tetrasiklin hidroklorürün %48-60’ı 72 saat içinde aktif ilaç olarak değişmeden idrarla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Tetrasiklin absorbsiyon ve eliminasyon oranı sabitleri 250, 500 ve 750 mg dozları için benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tüm tetrasiklinler gelişmekte olan kemik dokularda stabil bir kalsiyum kompleksi oluştururlar. Oral olarak 6 saate bir 25 mg/kg dozundan verilen tetrasiklin genç hayvanlarda (fare ve tavşan) fibula büyüme oranında azalmaya neden olduğu gözlenmiştir. İlaç kesildiğinde bu reaksiyonun reversibl olduğu gösterilmiştir.

Hayvanlar üzeerinde yapılan çalışmalar göstermiştir ki tetrasiklin plasentayı geçer, fötal dokularda bulunur ve gelişmekte olan fetus üzerinde toksik etkiler gösterir. Ayrıca hamileliğin erken dönemlerinde tedavi edilen hayvanlarda embriyotoksisite kanıtları saptanmıştır.

Memeli hücre kültürlerinde 60 ve 10 mikrogram/ml konsantrayonda tetrasiklin hidroklorürün mutajenik etkisi olduğu gösterilmiştir.

Fare ve sıçanlarda gerçekleştirilen uzun dönemli çalışmalar tetrasiklin hidroklorürün karsinojenik potansiyelinin negatif olduğunu göstermiştir.

Tetrasiklin hidroklorür erkek ve dişi sıçanlara günlük insan dozunun 25 katı olarak yiyecekle birlikte verilmiş ve fertilite üzerine bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.